CAPTULO 10

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS:

METODOS PARA DETECTAR LAS REACCIONES ADVERSAS Y
VALORACION DE LA RELACION CAUSA-EFECTO

JUAN A. ARMIJO
Catedrtico de Farmacologa Clnica de la
Universidad de Cantabria
Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla de Santander

MARIO GONZLEZ RUIZ

Coordinador del Centro Regional de
Farmacovigilancia de Cantabria

Introduccin
La utilizacin de un medicamento requiere que el beneficio de su empleo
sea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran utilizarse
medicamentos que aporten un beneficio sin ningn riesgo. En la prctica, el
uso de la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que debe intentar reducirse al mnimo.
En otros captulos de esta monografa se han comentado ya los objetivos de
las diferentes fases del desarrollo de un nuevo frmaco y su relacin con la
identificacin de reacciones adversas y el establecimiento de una relacin beneficio-riesgo que permita su registro y comercializacin (tabla 1).
Tabla 1
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento y relacin con su seguridad
Fase

Objetivo

Fase 0 preclnica

Estudios de toxicidad y establecimiento del ndice

teraputico del frmaco.

Fase I en voluntarios

Seguridad del frmaco.

Fases II y III

Eficacia y seguridad del medicamento y establecimiento

de la relacin eficacia-toxicidad.

Fase IV poscomercializacin

Valoracin de la seguridad del frmaco en las condiciones

habituales de uso.

En la fase 0 preclnica se estudian los efectos farmacolgicos del nuevo

medicamento y su toxicidad y se establece un ndice teraputico que es esencial para que se inicie el estudio clnico. En la fase I se estudia la seguridad del

162

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

nuevo medicamento en voluntarios sanos y los resultados de estos ensayos

clnicos pueden ser crticos para la continuidad del estudio. En los ensayos
clnicos de las fases II y III se valoran conjuntamente la eficacia y seguridad
del medicamento y se establece una relacin eficacia-toxicidad que ser decisiva para el registro del nuevo medicamento. En la fase IV o fase poscomercializacin se perfilan aspectos especficos de la toxicidad del medicamento,
pero pueden estudiarse tambin otros aspectos como la influencia farmacocintica o farmacodinmica de diversos factores fisiolgicos y patolgicos o de
posibles interacciones con otros frmacos con el fin de establecer pautas de
administracin ms seguras.
Estudios poscomercializacin
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y, de hecho, hay medicamentos que se han tenido
que retirar del mercado despus de comercializados (tabla 2). Los ensayos clnicos de las fases I, II y III incluyen un nmero de pacientes excesivamente
pequeo para detectar una reaccin adversa poco frecuente (tabla 3) y, adems, se realizan en unas condiciones muy estandarizadas que limitan la extrapolacin de sus resultados a las condiciones habituales de uso (tabla 4).
Tabla 2
Ejemplos de frmacos retirados del mercado en algunos pases por reacciones adversas
Frmaco

Reaccin adversa

Talidomida

Focomelia

Clozapina

Agranulocitosis

Terolidina

Arritmias

Fenformina

Acidosis lctica

Nomifensina

Hemlisis

Temafloxacino

Hemlisis

Cimedilina

S. de Guillain-Barr

Fenilbutazona

Stevens-Johnson y discrasias sanguneas

Dipirona

Agranulocitosis

Zomepiraco

Choque anafilctico

Benoxaprofeno

Hepatotoxicidad

Practolol

Fibrosis y toxicidad ocular

Clioquinol

Neuropata mielo-ptica subaguda

Grepafloxacino

Arritmias

Astemizol

Arritmias

Cisaprida

Arritmias

Modificada de Einarson et al. (7).

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

163

Tabla 3
Importancia de los estudios de farmacovigilancia poscomercializacin en la deteccin de reacciones adversas a medicamentos
A) Nmero de pacientes que suelen participar en los ensayos clnicos antes de la comercializacin
Fase

Nmero de pacientes

Fase I
Fase II
Fase III
Total

25-50
100-250
150-1.000
<2.500

B) Nmero de pacientes necesarios para detectar tres casos de una reaccin adversa
Incidencia de la reaccin

Nmero de pacientes para detectar 3 casos

1 de cada 100
1 de cada 200
1 de cada 1.000
1 de cada 2.000
1 de cada 10.000

650
1.300
6.500
13.000
65.000

Tabla 4
Diferencias entre los ensayos clnicos y la prctica habitual
Caracterstica

Ensayos clnicos

Prctica habitual

Nmero de pacientes
Duracin
Tipo de pacientes

Pequeo
Corta
Adultos

Indicaciones
Patologas concomitantes
Posibilidad de interacciones
Dosis y pauta
Cumplimiento teraputico

Muy definida
Sin otras patologas
Limitada
Estandarizada
Controlado

Mucho mayor
Larga
Adultos, nios, ancianos,
embarazadas
Menos definida
Con otras patologas
Amplia
Variable
Descontrolado

Por ello, una vez comercializados debe continuarse vigilando su seguridad durante toda la vida del medicamento. Cuando el perfil txico del nuevo medicamento o de los medicamentos de su clase lo aconsejan suelen iniciarse estudios poscomercializacin especficos para vigilarlos. Estos estudios pueden ser ensayos clnicos en fase IV o estudios epidemiolgicos, a los
que nos referiremos posteriormente, cuya finalidad es cuantificar el riesgo o
establecer la eficiencia y la seguridad y, por tanto, la relacin beneficio/riesgo del medicamento en las condiciones reales de utilizacin. Cuando no hay
un motivo especfico de preocupacin, el medicamento entra en el sistema
general de farmacovigilancia que suele realizarse mediante el programa de
notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. En el caso de
que se detecte una frecuencia anmala de alguna reaccin adversa grave se

164

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

genera una seal o alerta que puede requerir la realizacin de ensayos clnicos o estudios epidemiolgicos especficos para cuantificar el riesgo y los factores de riesgo.
Problemas relacionados con los medicamentos
En este captulo se comentarn los aspectos relacionados con la seguridad
de los medicamentos y, ms en concreto, las reacciones adversas, los mtodos
que sirven para detectarlas y la valoracin de la relacin causa-efecto. Pero,
adems de reacciones adversas, los medicamentos producen otros problemas
como ineficacia, dependencia o intoxicaciones que tambin deben vigilarse ya
que originan morbilidad, hospitalizacin e incluso muerte. Estos problemas
se resumen en la figura 1 e incluyen junto a las reacciones adversas tipo A (o
dependientes de la dosis) y las reacciones adversas tipo B (o idiosincrsicas),
otros que ocurren durante el uso adecuado del medicamento (toxicidad directa, carcinognesis, interacciones) o durante su uso incorrecto (intoxicaciones, dependencia, ineficacia). Estos problemas, aunque no siempre se consideran reacciones adversas, deben ser tambin objeto de vigilancia (1).

Tipo A efectos adversos

(acciones medicamentosas):
Dosis excesiva

Lesin de
rgano selectivo
Efectos finales
Carcinognesis

Dependencia

Situaciones de
riesgo

Uso inapropiado

Interacciones
Inefectividad

Tipo C efectos
adversos
(efectos
estadsticos)

Tipo B efectos adversos

(reacciones del paciente)

Figura 1
Problemas relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas dependientes estn arriba y las no relacionadas con la dosis debajo, las que se producen durante el uso correcto a la derecha y las que se producen cuando se utilizan incorrectamente a la izquierda (1).

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

165

La farmacovigilancia
Puede definirse como la actividad de salud pblica destinada a la identificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los medicamentos
una vez comercializados (2). Su objetivo ltimo es que todo medicamento se
use con la mxima seguridad posible (3). Para cumplir dicho objetivo, la farmacovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las poblaciones, genera una seal o alerta sobre una posible reaccin adversa de un
medicamento, investiga dicha seal poniendo en marcha nuevos estudios para cuantificar el riesgo y establecer la relacin de causalidad, tras dicha investigacin evala toda la informacin disponible y, finalmente, acta tomando las medidas reguladoras necesarias e informando del riesgo y de dichas medidas a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de prevenirlo (3). Las medidas pueden incluir la modificacin de la ficha tcnica y
del prospecto para el paciente, el establecimiento de una vigilancia especial,
la restriccin de su uso en grupos especiales de poblacin e incluso la retirada del medicamento.
Las seales o alertas pueden proceder de cualquier fuente. Una alerta sugiere que un medicamento est relacionado con una reaccin adversa inesperada (que no se cita en la ficha tcnica) o que puede ser ms frecuente o grave de lo sugerido por los datos existentes. Habitualmente se requieren tres o
ms notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una seal (2,3).
Las seales o alertas suelen generarse en los 5 primeros aos de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso o retirarlo (tabla 2).
El mbito y las relaciones de la farmacovigilancia son complejas (figura 2).
La vigilancia de los medicamentos comercializados no debe limitarse a las reacciones adversas. Hay otros aspectos que se resumen en la tabla 5, que pueden afectar directa o indirectamente a la seguridad de los medicamentos, que
tambin pueden incluirse en el concepto de farmacovigilancia (4).

Seguridad de los medicamentos

Los trminos utilizados para designar los efectos indeseables de los medicamentos se diferencian en matices de positividad / negatividad, relacin con
la dosis y causalidad.
En sentido amplio se entiende por toxicidad cualquier efecto perjudicial
que ocasiona un medicamento a un individuo, a una poblacin o a la sociedad. En este sentido amplio sera ms adecuado hablar de riesgos de la medicacin. Pero riesgo es tambin una expresin epidemiolgica que indica la

166

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

probabilidad de que suceda algo, mientras que la toxicidad incluye las consecuencias; por ejemplo, el riesgo de agranulocitosis es similar al de la anemia
aplsica, pero la mortalidad de la anemia aplsica es notablemente mayor que
la de la agranulocitosis. La seguridad de un medicamento definira en sentido positivo la ausencia de toxicidad o riesgos.
Ministerio de Sanidad

Seguros sanitarios
Usos mdicos:
pacientes,
organizaciones

Regulacin y
legislacin
OMS
Poltica de armonizacin
y transparencia
Centro Monitor de Uppsala
Lista esencial
de medicamentos
Secreto de la
ficha de registro

Farmacovigilancia

ONGs
Accin internacional
sanitaria
Organizaciones
internacionales
de consumidores
Informacin media
(profesional y legal)
Secreto mdico,
proteccin privada

Compaas y
productos
farmacuticos

Academia de
profesionales
sanitarios

Acuerdos
internacionales
de comercio
Ministerio de Economa

Ministerio de Educacin

Figura 2
El contexto de la farmacovigilancia. ONGs = organizaciones no gubernamentales. OMS = Organizacin Mundial de la Salud.

En sentido estricto, la toxicidad de un medicamento designa los efectos indeseables dependientes de la dosis que aparecen cuando se utilizan dosis altas, cuando hay acumulacin o en caso de intoxicacin. Una reaccin adversa es todo efecto perjudicial y no deseado que aparece con las dosis de un
medicamento utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el
diagnstico, el tratamiento de las enfermedades o la modificacin de una
funcin fisiolgica (2). La definicin de reaccin adversa excluye las intoxicaciones propiamente dichas, pero incluye los efectos txicos que se produ-

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

167

Tabla 5
Aspectos que pueden incluirse en la farmacovigilancia
Aspecto

Implicacin

Reacciones adversas

Deteccin, valoracin y medidas reguladoras

Automedicacin

Uso inapropiado, factor de confusin

Genricos

Diferencias de excipientes y
biodisponibilidad

Contaminaciones y errores de fabricacin

Ineficacia o toxicidad

Resistencias

Resistencia a antibiticos

Acceso a la medicacin

Limitaciones impuestas por motivos

econmicos

Control de la propaganda

Usos no autorizados

Estudios poscomercializacin

Interferencias de los estudios de siembra.

Interacciones

Control informtico de la posibilidad de

interacciones

Farmacovigilancia planificada

Adquisicin de datos antes de que se

generen seales

Farmacovigilancia hospitalaria

Reacciones adversas graves

Monitorizacin de poblaciones de riesgo

Ancianos y nios

Monitorizacin de grupos teraputicos

Vacunas, medicamentos anti VIH, terapia

gnica, plantas medicinales y remedios
tradicionales

Modificada de Meyboom et al. (4).

cen con dosis teraputicas debido a la presencia de factores fisiolgicos, patolgicos o iatrgenos que reducen la eliminacin del frmaco. La tolerabilidad de un medicamento definira en positivo la ausencia de reacciones adversas a dosis teraputicas.
Otro matiz de los trminos es el de la causalidad, ya que con frecuencia no
es posible imputar con seguridad la aparicin de una determinada sintomatologa a un medicamento. Por ello, debe diferenciarse entre (2,3):
a) Reaccin adversa que implica una cierta seguridad de que el medicamento es su causante directo o indirecto (ya que una colitis se considera una reaccin adversa a un antibitico aunque puede deberse a una toxina bacteriana).
b) Sospecha de reaccin adversa en la que hay una duda sobre la causalidad
que, en el Sistema Espaol de Farmacovigilancia, se grada en cinco categoras: definitiva, probable, posible, condicional e improbable.
c) Acontecimiento adverso que es cualquier experiencia no deseada que le
ocurre a un sujeto durante la administracin de un frmaco, se considere o no relacionada con el tratamiento farmacolgico.

168

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

Reacciones adversas
Las reacciones adversas producidas por los medicamentos constituyen un
problema sanitario importante. El 41% de los pacientes tratados con medicamentos y del 1,5 al 35% de los pacientes hospitalizados presentan alguna reaccin adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1 al 8,4% de los ingresos hospitalarios y del 0,32 % de las muertes hospitalarias. En un estudio
que utiliz un sistema informtico asociado a la notificacin espontnea se
detectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y cada reaccin adversa alarg la estancia hospitalaria en 3,5 das (5).
Caractersticas
Las causas de una reaccin adversa pueden ser efectos farmacolgicos exagerados, toxicidad directa, reaccin inmunolgica, metabolitos reactivos y
metabolitos reactivos que producen una reaccin inmunolgica.
Las caractersticas de una reaccin adversa son muy variables. Puede aparecer de forma inmediata o tras aos de tratamiento. Su curso temporal puede ser agudo o crnico. La mayor parte suelen ser reversibles cuando se retira el frmaco, pero en ocasiones son irreversibles. En cuanto a sus manifestaciones son similares a las de otras patologas producidas por otras causas lo que
dificulta su diagnstico.
La importancia de una reaccin adversa depende de su frecuencia y gravedad. Una reaccin adversa puede ser muy frecuente (>10%), frecuente (entre
1% y 10%), poco frecuente (entre 1% y 1 por 1.000), rara (entre 1 por 1.000 y 1
por 10.000) y muy rara (<1 por 10.000). La gravedad de una reaccin puede
expresarse por las repercusiones sobre la actividad cotidiana del paciente o
por sus repercusiones clnicas. Una reaccin adversa leve no afecta a la actividad cotidiana habitual del paciente, la moderada la altera y la intensa no la
permite. La reaccin adversa grave se define por su repercusin clnica, considerndose grave toda reaccin mortal, que pueda poner en peligro la vida,
que implique una incapacidad o una invalidez, que motive una hospitalizacin o que motive una prolongacin de la hospitalizacin (2). Adems de la
gravedad absoluta de una reaccin debe tenerse en cuenta la gravedad relativa. Por ejemplo, no es igual una agranulocitosis por un antineoplsico que
por un analgsico, ni es igual la somnolencia o inestabilidad producida en un
paciente ingresado que en uno que realiza actividades peligrosas o que conduce un vehculo.
Los factores de riesgo aumentan la probabilidad de que se produzca una reaccin adversa (tabla 6). Pueden ser farmacocinticos cuando producen un

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

169

aumento de la concentracin plasmtica del frmaco que origina la reaccin

adversa o farmacodinmica cuando producen un aumento de la sensibilidad
a los efectos del medicamento.
Tabla 6
Determinantes de las reacciones adversas
Frmaco

Paciente

Otros

Farmacocintica.

Fisiolgicas: edad, sexo, embarazo, desnutricin.

Otros frmacos.

Formulacin.

Patolgicas: enfermedades concomitantes.

Alcohol.

Dosis.

Predisposicin alrgica.

Contaminantes.

Va y velocidad.

Predisposicin gentica.

Tabaco.

Tipos de reacciones adversas

Las reacciones adversas de tipo A (del ingls augmented) pueden deberse a
efectos farmacolgicos exagerados o a efectos txicos directos. Su aparicin
est relacionada con dosis o concentraciones plasmticas elevadas y son predecibles y reproducibles y en gran parte prevenibles.
Las de tipo B (del ingls bizarre) pueden deberse a causas inmunolgicas y
farmacogenticas. Su aparicin no est relacionada con la dosis (aunque en
las de causa gentica pueden estarlo) y no son predecibles ni reproducibles.
Son difcilmente prevenibles salvo que se evite su uso en las poblaciones de
mayor riesgo.
Otros tipos de reacciones adversas son las interacciones entre frmacos e
infecciones vricas, las de tipo C (del ingls continuous) como la farmacodependencia por drogas de abuso y la discinesia tarda por neurolpticos, las
de tipo D (del ingls delayed) como la mutagnesis, inmunotoxicidad, carcinognesis y teratognesis y las de tipo E (del ingls ending of use) como los
sndromes de abstinencia y los efectos rebote al suprimir bruscamente la
medicacin.
Pero, adems, hay reacciones adversas que se asocian estadsticamente a
la medicacin sin que haya una causa razonada que las explique. Por ello,
se ha propuesto otra clasificacin en la que adems de las reacciones tipo A
por efectos de los frmacos (que incluyen las de tipo A y D) y las reacciones
de tipo B por reaccin del paciente, se consideran unas reacciones de tipo C
(que son diferentes de las C del ingls continuous) que corresponden a reacciones adversas identificadas epidemiolgicamente. Las caractersticas y
los mtodos de estudio de estos tres tipos de reacciones se resumen en la tabla 7 (1,6).

170

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

Tabla 7
Tipo de reacciones adversas
Tipo A
(efectos del frmaco)
A) Mecanismo
Efectos farmacolgicos
exagerados.
Efectos txicos directos.
Mutagnesis, carcinognesis.
B) Caractersticas
Frecuente (>1%).
Dosis-dependiente.
Relacionada con el tiempo.
Reproducible.

C) Mtodos de estudio
Ensayos clnicos.
Notificaciones espontneas.
Estudios en animales.
Estudios hospitalarios.
Monitorizacin de los
acontecimientos ligados a
la prescripcin.
Estudios de cohorte.

Tipo B
(reaccin del paciente)

Tipo C
(efectos estadsticos)

Reacciones inmunolgicas.
Intolerancia metablica.

Aumento estadstico de la
incidencia de enfermedad.

Rara (<1%).
Inesperada.
Causalidad dudosa.
Mecanismo dudoso.
No dosis dependiente.
No reproducible.
Puede ser grave.
Relacionadas con el tiempo.
Frecuencia basal baja.

Frecuencia basal alta.

Son reacciones adversas
poco habituales.
No relacionadas con el
tiempo.
Las latencias pueden ser
largas.
Mecanismo desconocido.
Difcil de reproducir.

Notificaciones espontneas.
Monitorizacin de los
acontecimientos ligados a
la prescripcin.
Estudios caso-control.
Grandes bases de datos.

Estudios de cohorte.
Estudios caso-control.
Monitorizacin de los
acontecimientos ligados a
la prescripcin.
La notificacin espontnea
es de poca utilidad.

Modificada de Meyboom et al. (1,6).

Farmacoepidemiologa
Hay reacciones adversas como los efectos teratgenos de los frmacos que
no pueden estudiarse mediante ensayos clnicos. Tampoco pueden estudiarse las reacciones adversas de tipo B y C de la tabla 7 debido a su escasa frecuencia, por lo que debe recurrirse a estudios epidemiolgicos (1,6).
La farmacoepidemiologa aplica los principios de la epidemiologa al anlisis del uso y de los efectos de los medicamentos en las poblaciones. Se aplica tanto a los estudios de utilizacin de medicamentos como a los estudios de
farmacovigilancia y sirve para que los pacientes, los mdicos que los atienden, las autoridades sanitarias y la sociedad en general, tengan elementos de
juicio sobre el beneficio y los riesgos de utilizar los medicamentos, as como
para que tomen las medidas necesarias para optimizar su uso. En el caso de
la farmacovigilancia se utiliza para generar una seal o alerta, cuantificar el

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

171

riesgo y verificar la hiptesis de que el riesgo de la poblacin expuesta al medicamento es mayor que el de la no expuesta (7).
Los estudios epidemiolgicos son estudios de tipo observacional, retrospectivos y prospectivos, que pueden utilizar datos de la historia clnica, entrevistas con los pacientes y mdicos y bases de datos especficas o elaboradas con otros fines para cuantificar el riesgo o verificar una hiptesis. La cuan tificacin del riesgo puede ser descriptiva (si slo incluye un grupo en el que
se establece la frecuencia de la reaccin) o analtica (si se comparan las frecuencias de dos grupos). La verificacin de la hiptesis de que la poblacin expuesta a un medicamento tiene un riesgo mayor que la que no lo est, siempre requiere comparar los resultados de dos grupos. Los mtodos estadsticos
indicarn si la diferencia de frecuencias se debe al azar o existe una asociacin
con el medicamento, pero no pueden demostrar que exista una relacin causal, ya que puede haber errores de seleccin e informacin, as como factores
de confusin. La relacin causal slo puede establecerse mediante estudios
experimentales como los ensayos clnicos (7-12).
La aplicacin de la epidemiologa a la farmacovigilancia se inici en 1961
debido a los efectos teratgenos de la talidomida y ha permitido detectar el
sndrome del nio gris por cloramfenicol, el cncer vaginal en adolescentes
cuyas madres haban tomado dietilestilbestrol durante el embarazo, los efectos teratgenos de la isotretinona, las alteraciones del SNC por triazolam, las
ideas suicidas por fluoxetina, las muertes por fenoterol y el tromboembolismo por anticonceptivos orales (7).
Expresin del riesgo
La cantidad de reacciones adversas puede expresarse como un nmero,
una proporcin (en la que el denominador incluye al numerador), una razn
(en la que el denominador excluye al numerador) o una tasa (que siempre va
referida a una unidad de tiempo). En los estudios descriptivos, el riesgo suele expresarse como prevalencia e incidencia. La prevalencia es la proporcin de
la poblacin que tiene una determinada reaccin adversa en un determinado
momento (estudios transversales) y se obtiene dividiendo el nmero de pacientes que presentan dicha reaccin adversa por el nmero de personas expuestas al frmaco. La incidencia o tasa de incidencia es el nmero de casos
nuevos que se detectan en una poblacin expuesta durante un tiempo determinado (estudio longitudinal).
La incidencia de una reaccin adversa se expresa por unidad de tiempo, pero hay reacciones adversas cuya incidencia no es constante y vara con el tiempo debido a mecanismos compensatorios, al tiempo necesario para que se ob-

172

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

serve la respuesta y a la desaparicin de los pacientes susceptibles que ya han

presentado la reaccin adversa. Por ello, es conveniente valorar el riesgo a diferentes intervalos y expresarlo como una funcin del tiempo (figura 3).
a

b
Primera dosis

Tiempo (duracin de la exposicin)

Tiempo

Tiempo (das)

12

15

Tiempo (semanas)

f
?

Tiempo (meses)

Tiempo (aos)

Figura 3
Ejemplos de curso temporal del riesgo: a) riesgo constantemente elevado (crisis convulsivas por
antidepresivos); b) fenmeno primera dosis (hipotensin por clonidina); c) mecanismos compensadores precoces (microhemorragias gstricas por cido acetilsaliclico); d) reacciones alrgicas tipo I (I), otras reacciones inmunolgicas (II) y reacciones adversas por metabolitos txicos
(III); e) reacciones de fibrosis (metotrexato), y f) cnceres (anticonceptivos) (7).

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

173

En los estudios analticos se compara el nmero de pacientes que presentan o no reacciones adversas en dos grupos, uno expuesto y otro no expuesto
al medicamento:
Con reaccin adversa

Sin reaccin adversa

Expuestos al frmaco

No expuestos al frmaco

El riesgo o riesgo absoluto (R) de la poblacin expuesta es el cociente entre los

casos con reaccin adversa y los casos expuestos al medicamento:
R = a / (a + b)
El riesgo atribuible (AR) o exceso de riesgo es la diferencia entre el riesgo que
tiene la poblacin expuesta y la poblacin no expuesta al medicamento:
AR = [a / (a + b)] - [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es igual, el riesgo atribuible es 0. El recproco del riesgo atribuible corresponde al nmero de pacientes que sera necesario exponer al frmaco para detectar una reaccin adversa.
El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo de la poblacin expuesta
y el riesgo de la poblacin no expuesta:
RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es el mismo, el riesgo relativo es 1. Para que un riesgo relativo sea significativo es necesario que su intervalo de
confianza 95% sea mayor de 1 o menor de 1; si incluye el 1 no es significativo
(figura 4).
10

Riesgo de RA

1
Sin riesgo

Proteccin
0,1
Figura 4
Presentacin de resultados en un estudio farmacoepidemiolgico analtico: riesgo relativo en los
estudios de cohorte y razn de ventajas (odds ratio) en los estudios caso-control. Para que sea significativo es preciso que los intervalos de confianza no incluyan el 1. (7).

174

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

El riesgo relativo da una idea de la fuerza de la asociacin y de su importancia clnica. Entre 1 y 2 indica que el factor aumenta ligeramente el riesgo y
entre 0,5 y 1 que protege frente a l. Un riesgo relativo mayor de 2 o menor de
0,5 se consideran clnicamente importantes. Pero, para valorar la importancia
clnica, debe considerarse tambin la frecuencia absoluta de la reaccin adversa y su gravedad. Por ejemplo, un riesgo relativo de 3 en una reaccin adversa grave que ocurra frecuentemente (p. ej., hemorragia por AINE en ancianos)
supone un aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000 pacientes expuestos, mientras que un aumento del riesgo relativo de una reaccin adversa
grave que suceda raramente (p. ej., la agranulocitosis por dipirona) supone un
aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000.000 de habitantes.
La ventaja u odds (O) es la proporcin de las personas que presentan la
reaccin adversa respecto a las que no la tienen:
O=a/b
y la razn de ventajas u odds ratio (OR) es el cociente de las ventajas de
las personas expuestas y no expuestas:
OR = (a/b) / (c/d) = (a x d) / (b x c)
El significado de la odds ratio es muy similar al del riesgo relativo y de
hecho es muy similar a ste cuando la reaccin adversa es muy rara ya que si
a es muy pequea la suma de a + b ser muy parecida a b y, por tanto:
[a / (a + b)] / [c / (c + d)] ser similar a (a / b) / (c / d)
La odds ratio se utiliza en los estudios de tipo caso-control en los que los
sujetos se escogen en razn de que padezcan o no la reaccin adversa y no en
funcin de la exposicin. En estos casos no se puede estimar el riesgo absoluto
de tener una reaccin adversa en los pacientes expuestos y no expuestos al frmaco ya que no se conoce la poblacin expuesta, sino la proporcin de pacientes que estuvieron o no expuestos al frmaco entre los pacientes que presentaban la reaccin adversa (casos) o que no la presentaban (controles) (figura 5).
Estimacin del riesgo en las notificaciones espontneas
En un ensayo clnico controlado y en un estudio de cohorte puede cuantificarse el riesgo porque se conoce el numerador (nmero de pacientes con reacciones adversas) y el denominador (nmero de pacientes expuestos al medicamento). Sin embargo, cuando se utilizan otros mtodos como la notificacin espontnea de reacciones adversas, tanto el numerador como el denominador pueden ser una mera aproximacin. El numerador, es decir, las sospechas de reacciones adversas notificadas no corresponden a la totalidad de
las reacciones adversas producidas por la medicacin. Se ha estimado que se

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

175

Estudio de cohorte

A
Reaccin adversa
Presente
Ausente

Presente
(expuestos)

Ausente
(no expuestos)

Riesgo entre expuestos = a/(a + b)

Riesgo entre no expuestos = c/(c + d)
a/(a + b)
ad
Riesgo relativo =
c/(c + d)
bc
Riesgo atribuible = la/(a + b) l lc/(c + d)l

Estudio caso-control

B
Reaccin adversa
Presente
(casos)

Ausente
(controles)

Presente

Ausente

ad
Odds ratio =
bc
Figura 5
Estudios de cohorte y estudios caso-control (12).

notifican aproximadamente el 10% de las reacciones adversas que se producen, pero este porcentaje vara en funcin del rea geogrfica, la gravedad de
la reaccin, la novedad del medicamento, las facilidades que se den para notificarlo y la informacin y motivacin de los notificadores (3).

176

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

El denominador, es decir, la poblacin expuesta al medicamento debe estimarse a partir de los datos de consumo. Suele estimarse indirectamente a partir del nmero de prescripciones o, lo que es ms habitual, por el nmero de envases vendidos que multiplicados por el nmero de unidades y por el nmero
de miligramos de cada unidad nos indicar el nmero de miligramos vendidos
en el tiempo en el que se han notificado las reacciones adversas. Sin embargo,
estos datos no aseguran que el paciente se haya tomado todas las unidades que
se le han prescrito o vendido. Por otra parte, los miligramos de frmaco no nos
indican cuantos pacientes han sido tratados con ese medicamento. Una forma
de estimar indirectamente el nmero de pacientes expuestos es dividir los miligramos totales por la dosis diaria definida (DDD), es decir, la dosis de mantenimiento diaria media de un frmaco en su indicacin principal establecida por
la OMS como una unidad internacional de medida. La DDD tiene el inconveniente de que la dosis realmente consumida por cada paciente puede variar con
la indicacin (p. ej., la aspirina se utiliza a dosis bajas como antiagregante, a dosis medias como analgsico y a dosis altas como antiinflamatorio), es diferente
en los nios o los enfermos renales o cuando se utiliza profilcticamente y tambin puede ser diferente por va oral y parenteral. Por ltimo, queda el problema de la duracin del tratamiento. Si la duracin del tratamiento es de un mes
debern dividirse los miligramos por 30 das para expresar el consumo por mes
de tratamiento, pero con frecuencia el tiempo de tratamiento es variable y debe utilizarse un valor medio que a veces es hipottico. Por ejemplo, si se han recogido 8 notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves a un medicamento cuya DDD es de 400 mg/da en un ao y durante ese ao se han vendido 1.000.000 de envases de 20 unidades que contienen 200 mg del frmaco
por unidad, podra estimarse de forma meramente orientativa y con las limitaciones sealadas anteriormente un riesgo de:
8 notificaciones en 1 ao
Riesgo = =
1.000.000 envases x 20 unidades x 200 mg en 1 ao

400 mg x 30 das x 100.000 pacientes tratados

= 2,4 sospechas de reacciones adversas graves por 100.000 pacientes tratados
y por mes de tratamiento.

Relacin causa-efecto
La dificultad en establecer una relacin causal viene condicionada porque
una reaccin adversa suele ser consecuencia de la accin conjunta de un fac-

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

177

tor que la provoca, en este caso el medicamento, y de otros factores que actuando de forma secuencial o simultnea facilitan su aparicin, a los que llamamos factores de riesgo.
En la figura 6 se plantean algunas situaciones posibles aunque poco reales:
en a se representa una situacin ideal en la que el frmaco produjera un efecto patognomnico de forma que la presencia del frmaco anticipara el efecto
y la aparicin del efecto indicara que se ha tomado el frmaco. La situacin
ms parecida sera la de una intoxicacin caracterstica de un medicamento
como un organofosforado o un opiceo. En b se plantea una situacin opuesta de carcter excluyente es decir, que la presencia del sntoma descarta el medicamento, como la presencia de bradicardia en una sospecha de intoxicacin
por un simpaticomimtico o de midriasis en una sospecha de intoxicacin por
un opiceo. En c se plantea una situacin muy habitual en la que una determinada reaccin adversa puede ser producida por varios medicamentos y
otros factores, pero debe tenerse en cuenta que el medicamento a dosis teraputicas puede producir o no la reaccin adversa. En d se plantea otra situacin frecuente, la de un medicamento que produce varias reacciones adversas. La situacin real suele ser una combinacin de c y d, es decir, que una reaccin adversa puede ser producida por varios medicamentos y otros factores, y que un mismo medicamento puede producir varias reacciones adversas
o no producir ninguna. Por ello, suele quedar la duda de en que medida constituye el medicamento la causa de la reaccin adversa o es un factor contribuyente que ha facilitado su aparicin, en cuyo caso sera preferible hablar
del medicamento no como agente causal sino como un factor de riesgo (13).
El anlisis de la relacin causa-efecto entre un medicamento y una reaccin
adversa tiene lugar a dos niveles uno en el que se plantea si el medicamento
puede producir la reaccin adversa en general y otro en el que se plantea si la
ha producido realmente en un caso concreto (14).
a

b
F

F
G
H
I

d
E

Figura 6
Posibilidades de relaciones de causa a efecto (13).

E
F
No E

178

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

Puede producir el medicamento esa reaccin adversa en general?

Esta primera pregunta debe contestarse analizando toda la informacin
disponible sobre todos los casos observados (3,6).
En el caso de las reacciones adversas de tipo A, predecibles y reproducibles, es relativamente fcil demostrar la relacin causal entre la ingesta de un
medicamento y la aparicin de una reaccin adversa mediante estudios de laboratorio y ensayos clnicos. El hecho de que se observen en unos pacientes
s y en otros no puede depender de la presencia de factores de riesgo como la
edad, la insuficiencia renal o cardaca o interacciones que reduzcan la eliminacin del frmaco que tambin pueden ser identificados y cuantificados.
Por el contrario, las reacciones de tipo B o idiosincrticas no son reproducibles ni pueden estudiarse mediante estudios de laboratorio y ensayos clnicos. Todava ms acusado es el problema en las reacciones adversas de tipo C
en las que la relacin entre medicamento y reaccin adversa es una mera asociacin estadstica para la que cuesta encontrar una explicacin razonable.
La causalidad de una reaccin adversa se establece por criterios de fuerza
de la asociacin, consistencia, especificidad, secuencia temporal, relacin con
la dosis y plausibilidad biolgica (15). En la tabla 8 se resumen los puntos que
apoyan una relacin causal entre una reaccin adversa y un frmaco, as como aquellos que dificultan demostrarla (6).
La ha producido en este caso concreto?
La respuesta a esta segunda pregunta depende de los datos y de la informacin disponible en ese caso concreto y de la experiencia del tcnico que realiza la evaluacin. La imputabilidad de una sospecha de reaccin adversa a
un medicamento puede variar entre expertos, por lo que ha sido rigurosamente estandarizada (14).
El Sistema Espaol de Farmacovigilancia analiza la relacin causa-efecto
mediante el algoritmo de Karch y Lasagna (tabla 9) que ha modificado para cuantificar numricamente la imputabilidad. De esta forma se definen las
reacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicional e improbable (2).
En la Unin Europea se tiene en cuenta el factor informacin y se consideran tres categoras: categora A cuando hay razones y documentacin que
apoyan una probable relacin causal (incluira las categoras definitiva y probable), categora B cuando hay razones y documentacin que apoyan una relacin causal dudosa (corresponde a la categora posible) y categora 0 cuando la existencia de datos contradictorios o la falta de informacin no permite

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

179

Tabla 8
Argumentos a favor y en contra de la causalidad de una seal sobre una reaccin adversa
Argumentos que dificultan demostrar una
relacin causal

Argumentos a favor de la causalidad

1. Fuerza de la asociacin: nmero de
casos con relacin a los expuestos
2. Consistencia de los datos: presencia de
una caracterstica o patrn comn.
3. Patrn exposicin-efecto: relacin con
el sitio de aparicin, tiempo, dosis y
reversibilidad tras la supresin.
4. Plausibilidad biolgica: posibles
mecanismos farmacolgicos o
fisiopatolgicos.
5. Hallazgos experimentales: aparicin
tras reexposicin, anticuerpos
antifrmaco, altos niveles plasmticos
o tisulares del frmaco, metabolitos
anmalos.
6. Analoga: experiencia con otros
frmacos relacionados, reacciones
adversas producidas frecuentemente
por frmacos.
7. Naturaleza y caractersticas de los
datos: objetividad, exactitud y validez
de la documentacin, causalidad de
cada caso.

1. El mismo sndrome clnico pueden

producirlo muchos medicamentos y otras
causas.
2. El mismo medicamento puede producir
diversos sntomas o sndromes.
3. El frmaco que produce una determinada
reaccin adversa con ms frecuencia vara
con la edad, localizacin geogrfica,
indicacin o hbito de prescripcin.
4. En un paciente concreto es con frecuencia
imposible probar que el medicamento es
el agente causal.
5. La etiologa, la frecuencia y la
fisiopatologa de muchas reacciones
adversas es desconocida.

Modificada de Meyboom et al. (6).

Tabla 9
Algoritmo de Karch y Lasagna
Valoracin de la relacin causal
Criterio

Definida

Probable

Posible

Condicional

Secuencia temporal

Respuesta al frmaco conocida

No

Presencia de una explicacin

alternativa para la reaccin

No

No

No

Mejora al retirar el medicamento

S o no

S o no

Reaparece al reintroducirlo

valorarla (equivale a la categora condicional); la categora improbable sera

excluida como sospecha de reaccin adversa (2,14).
En Estados Unidos deben notificarse las sospechas de reacciones adversas
con una razonable posibilidad de haber sido producidas por un medica-

180

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

mento. En la OMS las categoras son: cierta, probable, posible, improbable,

condicional/no clasificada y no valorable/inclasificable (14).
Generacin de seales
Una seal o alerta es la informacin comunicada de una posible relacin
causal entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando previamente
esta relacin era desconocida o estaba documentada de forma incompleta.
Habitualmente se requiere ms de una notificacin para generar una una seal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la informacin (2).
Las seales suelen generarse en su mayor parte a partir del Programa de
notificaciones espontneas. La causalidad de la reaccin es importante pero
no esencial. Aunque es posible que una sola notificacin sobre una reaccin
adversa grave e inesperada que haya reaparecido tras reexposicin pueda generar una seal, debe tenerse en cuenta que el hecho de ser desconocida, de
acuerdo al algoritmo de Karch y Lasagna, quita fuerza causal a la relacin lo
que puede enmascarar la seal. Por ello, pases como Francia y Australia han
excluido este punto en sus sistemas de causalidad (14). Por ello, es habitual
que sea un conjunto un conjunto de al menos tres notificaciones (habitualmente entre 5 y 10) las que provoquen la seal.
Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovigilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mtodos
automatizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha un
sistema automatizado para detectar nuevas seales mediante un mtodo Bayesiano de red neuronal (17). Un aumento del riesgo estimado a partir de las
notificaciones espontneas en comparacin con otras alternativas de tratamiento puede generar una alerta sobre un medicamento. Otros procedimientos son comparar el perfil de reacciones adversas por rganos y aparatos en relacin con otros medicamentos de su clase y el denominado cociente de proporciones de notificaciones, es decir, la proporcin de una determinada reaccin adversa frente a las de toda la base; por ejemplo, una proporcin de uveitis por rifabutina de 0,75 (41 uveitis de 55 reacciones adversas) frente a 0,0013
para todos los frmacos (754 uveitis de 592.712 reacciones adversas). Se considera que puede haber una seal cuando hay al menos tres notificaciones, un
cociente de las proporciones mayor de 3 y una c2 mayor de 5 (3). La Food and
Drug Administration de Estados Unidos genera automticamente seales
comparando la frecuencia actual de la reaccin atribuida a un medicamento
con las previas y con las de otros medicamentos. En el PEM (del ingls Pres cription-Event Monitoring) se considera que existe una seal cuando la propor-

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

181

cin entre la frecuencia de un acontecimiento en el primer mes de tratamiento

y la media del periodo restante de monitorizacin es mayor de 3 (6)
Las reacciones adversas pueden detectarse a partir de otros estudios de farmacovigilancia. En la tabla 8 se indican los mtodos que pueden utilizarse en
funcin del tipo de reaccin adversa (1,6).
Investigacin de la seal
Las seales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y potencialmente prevenibles. Las seales procedentes de notificaciones espontneas son dbiles y requieren investigar la seal. Las derivadas de estudios
formales son ms fuertes, pero aun as pueden dar lugar a falsos positivos como el aumento de mortalidad atribuido a selegilina o el aumento de cncer
infantil atribuido a la vitamina K. Estos falsos positivos pueden deberse a casualidad, sesgo o factores de confusin. El sesgo y los factores de confusin
son ms frecuentes en los estudios observacionales que en los ensayos clnicos aleatorizados, controlados y doble-ciego, pero pueden reducirse con una
cuidadosa seleccin de la poblacin de control (3).
La investigacin de las seales debe hacerse con estudios especficos como
estudios de laboratorio, ensayos clnicos y estudios epidemiolgicos. Tambin puede realizarse mediante la monitorizacin intensiva hospitalaria y la
monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin, pero su coste y
baja sensibilidad de deteccin limita su aplicacin (6). Los estudios epidemiolgicos, adems de tener un elevado coste, requieren un notable tiempo y
esfuerzo por lo que cada vez se recurre ms a la consulta de bases de datos
(tabla 10), especialmente en situaciones que requieren tomar medidas urgentes. Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitar
la seal y, en cualquier caso, pueden ser muy tiles para identificar posibles
factores de riesgo que deban tenerse en cuenta en el diseo de estudios epidemiolgicos ms especficos. Un estudio epidemiolgico requiere una base
de datos con el tratamiento de los pacientes y una base de datos con las reacciones adversas. Ambas bases de datos pueden estar unidas (como en la General Practice Research Database) o en bases separadas que puedan unirse
mediante un nmero de identificacin del paciente (MEMO de Tayside). A
partir de ellas se identifican los casos individuales y se analizan sus caractersticas mediante sus historias clnicas. Las conclusiones de los estudios epidemiolgicos pueden estar afectadas por sesgos de seleccin y de informacin, as como por la presencia de factores de confusin Una posibilidad es
que el medicamento se est utilizando en una poblacin diferente que las dems alternativas. Por ejemplo, si se comercializa un analgsico antiinflamato-

182

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

rio con la esperanza de que sea menos gastrolesivo que otro puede utilizarse
selectivamente en pacientes que tengan problemas gastrointestinales y originar un mayor riesgo que sus alternativas (3).
Tabla 10
Principales mtodos utilizados en los estudios de seguridad de medicamentos
Pas

Ejemplos

Casos
Series de casos
Programa de notificacin espontnea

OMS

Monitorizacin intensiva

Estados Unidos

Boston Collaborative
Surveillance Program

Bases de datos multipropsito

Gran Bretaa

Canad

General Practice Research

Database
MEMO (Tayside)
PEM (DSRU)
MediPlus
Pharmo
Friuli-Venezia-Giulia
MediPlus
OPED (Funen)
GHC of Puget Sound
Medicare
Medicaid
COMPASS
VAERS
Saskatchewan

Gran Bretaa

PEM

Holanda
Italia
Alemania
Dinamarca
Estados Unidos

Seguimiento poscomercializacin
Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin
Estudios de cohorte
Estudios de caso-control
Ensayos clnicos
Waller y Lee (3).

Mtodos para detectar reacciones adversas

Los estudios de farmacovigilancia pueden clasificarse en experimentales
(ensayos clnicos) y observacionales y, estos a su vez en analticos (estudios de
cohorte y caso-control) y descriptivos. Tambin pueden clasificarse en estudios pre-clnicos, ensayos clnicos precomercializacin (fases I, II y III) y poscomercializacin (fase IV), notificaciones espontneas de casos (casos, series

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

183

de casos, sistemas nacionales y sistemas internacionales), estudios epidemiolgicos (de cohorte y caso-control), bases de datos especficas (acontecimientos ligados a la prescripcin, monitorizacin intensiva) y bases de datos con
otros propsitos (tabla 10) (3,7-12,16).
La generacin de una seal suele partir de los sistemas de notificacin espontnea, aunque tambin son importante los sistemas de monitorizacin intensiva y las grandes bases de datos multipropsito. La cuantificacin del
riesgo y especialmente la verificacin de una hiptesis puede hacerse tambin
con estas grandes bases de datos pero pueden requerir poner en marcha mtodos ms especficos para el estudio de la seal como estudios de seguimiento poscomercializacin, estudios de acontecimientos ligados a la prescripcin, estudios de cohorte y caso-control y ensayos clnicos.
En la tabla 11 se resumen los mtodos ms adecuados para detectar una reaccin adversa en funcin de su frecuencia. Los ensayos clnicos suelen detectar las reacciones adversas de tipo A frecuentes, mientras que los estudios
epidemiolgicos suelen ser ms tiles para detectar las reacciones de tipo B
raras (6). Las caractersticas de los diferentes mtodos de farmacovigilancia
con relacin a su coste, sensibilidad, utilidad como indicadores precoces, nmero de frmacos monitorizados y deteccin de efectos a corto y largo plazo
se resumen en la tabla 12.
Tabla 11
Mtodos adecuados para detectar reacciones adversas a frmacos de acuerdo a la frecuencia de
la reaccin adversa
Frecuencia de la reaccin adversa
Mtodo

>1/10

Notificaciones espontneas
(internacional)

Notificaciones espontneas
(nacional)

Monitorizacin intensiva
hospitalaria

1/10 a
!/100

Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin
Estudios caso-control

Fusin de registros

Estudios de cohorte

1/100 a
1/1.000

1/1.000 a 1/5.000 a 1/10.000 a

>1/50.000
1/1.000 1/10.000 1/50.000

+
+

Comercializacin monitorizada

Ensayos clnicos

Meyboom et al. (6).

184

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

Tabla 12
Caractersticas de las principales tcnicas de deteccin de reacciones adversas a medicamentos
Coste

Sensibilidad

Indicador
precoz

Indicador a
largo plazo

Nmero de
frmacos
monitorizados

++++

++++

++

++

+++

++++

+++

++

Monitorizacin intensiva

++

+++

++

++

Monitorizacin de
acontecimientos ligados
a la prescripcin

++++

++++

++

++

+++

++++

++

++

+++

++

+++

+++

++++

++++

+++

++++

Tcnica
Casos
Notificacin espontnea
Estadsticas vitales

Estudios de cohorte
Estudios caso-control
Fusin de registros

Notificaciones espontneas
a) Casos clnicos. Describen casos aislados sobre la toxicidad de un determinado tratamiento. En general, un caso aislado no permite establecer una
relacin causal ya que no es posible descartar otras explicaciones. Excepcionalmente pueden servir de alerta sobre la posibilidad de que un frmaco
produzca un efecto, sirviendo para formular hiptesis que estimulen la investigacin sobre una nueva indicacin o una nueva reaccin adversa. El caso adquiere ms fuerza si el efecto descrito desaparece al retirar la medicacin y reaparece al reintroducirla. Este mtodo permiti sospechar la focomelia por talidomida, el sndrome oculomucocutneo por practolol, la
hepatotoxicidad por halotano, o la embolia pulmonar por anticonceptivos
orales.
b) Series de casos. Pueden proceder de un investigador, un grupo de investigadores, un hospital, una compaa farmacutica o de las autoridades sanitarias. Generan una seal e incluso permiten comparar las caractersticas de
los casos y obtener un perfil de la reaccin adversa. Contribuyen a confirmar
la existencia de una relacin, pero no permiten establecer una relacin causal
ni dan idea de la frecuencia con la que se produce en la poblacin expuesta.
c) Programa de notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. Es un
mtodo de deteccin de reacciones adversas que emplea la OMS en su programa internacional de farmacovigilancia en el que participan ms de 47 pases y contiene ms de 2 millones de notificaciones. Las sospechas de reacciones adversas a medicamentos son notificadas por los profesionales sanitarios

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

185

a los Centros Regionales del Sistema Espaol de Farmacoovigilancia mediante la tarjeta amarilla. En algunos pases hay posibilidad de que notifiquen tambin los propios usuarios. Los Centros regionales, con estricto control de la
confidencialidad del paciente y del mdico notificador, codifican las notificaciones, las evalan mediante una modificacin del algoritmo de Karch y Lasagna y las envan al Centro Coordinador de la Agencia Espaola del Medicamento que a su vez las enva al Centro Internacional de la OMS en Uppsala. Su objetivo principal es detectar precozmente las reacciones adversas nuevas de los nuevos medicamentos y vigilar las reacciones adversas graves y raras de todos los medicamentos, alertando a las autoridades sanitarias para
que tomen medidas que las eviten. Es particularmente til para la deteccin
de reacciones adversas de tipo B de baja incidencia ya que, al agrupar a un
gran nmero de pases, la poblacin bajo estudio es muy grande. Sus principales limitaciones son la infranotificacin y la dificultad en valorar la relacin
causa-efecto ya comentadas. Una seal puede partir de un solo Centro cuando coinciden tres o ms notificaciones graves o inesperadas en un bloque o
cuando ante un caso grave o inesperado se consulta la base nacional FEDRA
y se detectan tres o ms notificaciones similares. Tambin puede realizarse
una bsqueda sistemtica de seales mediante mtodos automatizados ya comentados (3,17).
Estudios generales
a) Monitorizacin intensiva de pacientes hospitalizados. Se incluyen los pacientes que ingresan en un rea hospitalaria independientemente del motivo de
su ingreso. Se recogen los medicamentos tomados por el paciente antes y durante su ingreso y las patologas presentadas por el paciente al ingreso y al alta a partir de la historia clnica del paciente y de entrevistas con los pacientes
y mdicos. Un ejemplo es el programa norteamericano Boston Collaborative
Drug Surveillance Program. Es especialmente til para el estudio de efectos
agudos y subagudos, permite detectar nuevas interacciones y reacciones adversas y valorar cuantitativamente sospechas previas.
b) Bases de datos multipropsito. Recogen en una gran base los datos sobre
acontecimientos mdicos ocurridos en una determinada poblacin junto con
los tratamientos recibidos, tanto en rgimen extrahospitalario como hospitalario. Son de dos tipos, las que fusionan bases diferentes mediante un nmero
de identificacin comn (record-linkage-databases), como las de Group Health
Cooperative of Puget Sound, Medicaid y Medicare de Estados Unidos y la de
Saskatchewan de Canad, y las que recogen en una base global los tratamientos y las patologas (physician-office-bassed) como la General Practitioner Rese-

186

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

arch Database. La GPRD recoge los datos sobre acontecimientos clnicos y tratamientos prescritos en 4 millones de personas por unos 1.800 mdicos de
atencin primaria que los atienden y ha servido para analizar la relacin entre
arritmias y terolidina, intentos suicidas tras antidepresivos, riesgo de sangrado gastrointestinal y alteraciones hepticas tras AINE, o riesgo de tromboembolismo tras anticonceptivos y tratamiento hormonal sustitutivo. Existen pequeas diferencias entre ellas: la GPRD parte de los medicamentos prescritos
en atencin primaria, la MEMO de Tayside de los dispensados tanto en atencin primaria como especializada; los consumidos slo pueden conocerse mediante entrevista o estudios de cumplimiento. La base de datos Medicaid de
Estados Unidos incluye solamente pacientes de beneficencia. Una de las ms
completas es la de Saskatchewan en Canad que incluye datos de atencin primaria y especializada de toda la poblacin. Estas bases permiten detectar reacciones adversas de baja frecuencia, establecer su frecuencia y riesgo. Aunque
es probable que permitan detectar ms seales que otros mtodos, las bases de
datos multipropsito se utilizan ms para investigar la seal que para generarla. La calidad cualitativa y cuantitativa de estas bases debe contrastarse mediante un anlisis de las historias clnicas ya que una pobre calidad repercutira en una baja capacidad de detectar una asociacin ms que en detectar falsas asociaciones (3,7,18,19). Es necesario y urgente desarrollar una base de datos de estas caractersticas en Espaa que permita cuantificar el riesgo de las
seales emitidas por el Sistema Espaol de Farmacovigilancia para aumentar
la solidez cientfica de las medidas reguladoras.
Estudios especficos
a) Estudios de farmacovigilancia poscomercializacin (Post-marketing surveillan ce). Estudian de forma sistemtica la aparicin de reacciones adversas en
5.000-10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento. Pueden ser transversales (en los que se recogen en muestras representativas de la poblacin la
prevalencia de reacciones adversas) y longitudinales para el estudio de la incidencia y la estimacin del riesgo absoluto. Su principal problema es la falta
de un grupo control que permita estimar el riesgo relativo y la imposibilidad
de detectar reacciones adversas raras.
b) Monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin (PrescriptionEvent Monitoring). Consiste en identificar a los primeros 5.000 a 10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento a partir de los datos de dispensacin y pedir a los mdicos prescriptores que notifiquen todos los acontecimientos anmalos que ha tenido el paciente, independientemente de que se
sospeche o no que se trata de una reaccin adversa. Permite generar y verifi-

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

187

car hiptesis sobre nuevas reacciones adversas y establecer su incidencia. Este programa tiene datos sobre ms de 700.000 pacientes tratados con nuevos
medicamentos y se han realizado ms de 65 estudios de cohorte con una media de 11.000 pacientes por cohorte. Una de sus caractersticas ms importantes es que proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratgenos y sobre el
riesgo de reacciones adversas en poblaciones especiales como ancianos y nios que habitualmente no se incluyen en los ensayos clnicos, como el riesgo
de reacciones cutneas graves por lamotrigina en nios (20).
c) Estudios de cohorte y caso-control. Son estudios epidemiolgicos observacionales en los que se comparan dos poblaciones de caractersticas similares: una que ha estado expuesta a un tratamiento farmacolgico y otra que no
lo ha recibido. No son tiles para detectar reacciones adversas nuevas pero
son los mtodos epidemiolgicos ms adecuados para verificar una hiptesis.
Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos, la seleccin
de los pacientes se realiza sobre la base de la exposicin o no a un medicamento y permite detectar mltiples reacciones adversas; mediante impresos
especficamente diseados, o a partir de las historias clnicas, se realiza un seguimiento de ambas poblaciones para comparar la tasa de incidencia de las
reacciones adversas que interese valorar (p. ej., la relacin entre anticonceptivos y cncer de mama o entre analgsicos y nefrotoxicidad). En los estudios ca so-control la seleccin de las poblaciones se realiza en funcin de que tengan
o no una determinada patologa que se considere una reaccin adversa relacionada con uno o varios medicamentos; a partir de las historias clnicas y de
entrevistas con los pacientes se recogen los datos sobre la exposicin previa a
uno o varios medicamentos y se comparan los riesgos relativos de que el uso
de un medicamento provoque dicha patologa. Es especialmente til para el
estudio de reacciones adversas graves que sean poco frecuentes (p. ej., frmacos que pueden producir agranulocitosis o sndrome de Guillain-Barr),
pero tambin ha contribuido a demostrar la relacin causal de otras reacciones ms frecuentes como el aumento del riesgo de hemorragia por moxalactam. As pues, en los estudios de cohorte se parte de la exposicin a un medicamento y se analizan las reacciones adversas, mientras que en el caso-control se parte de la reaccin adversa y se analiza la exposicin a frmacos (figura 5). En los estudios de cohorte se estima tanto el riesgo absoluto como el
riesgo relativo. En los de caso-control se puede valorar el riesgo relativo como razn de ventajas pero no el riesgo absoluto. Los estudios de cohorte de
campo pueden requerir identificar los pacientes, a veces cientos de miles, expuestos y no expuestos a un medicamento mediante entrevista o anlisis de
sus historias clnicas y seguirlos durante aos. Esto hace que este tipo de estudios sea poco frecuente. Las bases de datos multipropsito se han utilizado

188

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

para realizar tanto estudios de cohorte como de caso-control. Tambin permiten realizar estudios caso-control en el contexto de un estudio de cohorte.
La ventaja de estos estudios caso-control anidados dentro de un estudio de
cohorte es que asegura que los controles son de la misma poblacin que los
casos y que permite valorar el riesgo absoluto. No obstante, estas grandes bases de datos pueden tener problemas respecto a la poblacin incluida, la calidad de sus datos y la falta de informacin sobre factores de confusin caractersticos (3,7,16,18).
d) Ensayos clnicos. Los ensayos clnicos son los nicos mtodos experimentales que al controlar todos los factores de confusin permiten comparar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposicin al medicamento. Por tanto son los nicos que pueden demostrar estadsticamente
una relacin de causalidad. Sin embargo, como se ha comentado, tienen importantes limitaciones que impiden su uso ms habitual en farmacovigilancia. De hecho, hay estudios como los de los efectos teratgenos que no pueden realizarse mediante ensayos clnicos. Los ensayos clnicos encaminados
a investigar posibles reacciones adversas deben incluir un nmero de pacientes suficientemente grande como para detectar reacciones adversas poco frecuentes y su duracin debera permitir detectar las reacciones adversas que aparecen con una exposicin prolongada. En cuanto a la seleccin de
los pacientes deberan hacerse en las poblaciones de riesgo como ancianos,
nios o pacientes con otras patologas o que toman determinados medicamentos que aumentan el riesgo. En estos ensayos clnicos es importante que
haya un grupo independiente de seguridad con capacidad para analizar los
acontecimientos adversos que se vayan produciendo en relacin con el tratamiento (3).
e) Metaanlisis. Permite combinar los resultados de mltiples estudios (ensayos clnicos, estudios de cohorte y estudios caso-control), cuyo tamao individual no permite sacar conclusiones vlidas, con el fin de llegar a una nica conclusin sobre la eficacia y toxicidad de un determinado tratamiento (p.
ej., la eficacia y toxicidad de los aminoglucsidos en una toma al da frente a
tres tomas al da). En estos metaanlisis deben valorarse los estudios que se
han incluido y excluido, la calidad de dichos estudios, la forma de expresar
los resultados y la homogeneidad de la poblacin estudiada. Uno de sus problemas es el sesgo de que slo se publiquen los ensayos con resultados positivos. El metaanlisis es cada vez ms utilizado y aceptado para valorar conjuntamente los resultados de diversos ensayos clnicos pero todava no est
bien establecida su utilizacin con estudios epidemiolgicos. Ha permitido
detectar un aumento de mortalidad asociado al uso profilctico de lidocana
intravenosa en pacientes con infarto de miocardio (3,16).

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

189

Resumen
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y debe continuarse vigilando su seguridad durante toda la vida del medicamento. Tras presentar los problemas que puede plantear
un medicamento despus de su comercializacin y definir los trminos ms habitualmente manejados como reaccin adversa y seal, se describen los tipos de
reacciones adversas y los procedimientos epidemiolgicos utilizados para
cuantificar el riesgo y verificar una hiptesis. Se comentan los criterios para valorar la relacin causa-efecto en general y en un caso concreto y las principales
caractersticas, ventajas e inconvenientes de los mtodos que se utilizan para
generar e investigar una seal. Las seales o alertas suelen generarse en los 5
primeros aos de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso o
retirarlo. Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovigilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mtodos automatizados. Los estudios epidemiolgicos que se utilizan para investigar las seales, adems de tener un elevado coste, requieren un notable tiempo
y esfuerzo, por lo que cada vez se recurre ms a la consulta de bases de datos
que permiten reforzar o debilitar la seal de forma inmediata. Las bases multipropsito pueden, adems, utilizarse para generar seales. Es necesario y urgente desarrollar una base de datos de estas caractersticas en Espaa.

Bibliografa
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