GAMMAPATIAS
MONOCLONALES
DR. JOSE LOPEZ FUENTES
R2MI
GAMMAPATIAS MONOCLONALES
TUMOR DE CELULAS PLASMATICAS DE LA MEDULA OSEA CON EXCESIVA PRODUCCION DE
PROTEINA MONOCLONAL
GAMMAPATIA
DISGAMMAGLOBULINEMIA
DISGLOBULINEMIA
DISCRSIA DE CELULAS
PLASMATICAS
PROTEINAS SERICAS
RELACION A/G
GLOBULINAS
ALBUMINA
GRUPOS DE GAMAGLOBULINAS
Protena total: 6.4 a 8.3 g/dL
Albmina: 3.5 a 5.0 g/dL
ALFA -1
ALFA-2
BETA
GAMMA
Alfa-1 globulina: 0.1 a 0.3 g/dL
Alfa-2 globulina: 0.6 a 1.0 g/dL
Beta globulina: 0.7 a 1.2 g/dL
Gammaglobulina: 0.7 a 1.6 g/dL
EPIDEMIOLOGIA
o Incidencia mundial: 3 a 4 casos
por cada 100 000 habs.
(86 000 casos/ao)
Neoplasias del adulto
1%
Neoplasias hematolgicas
5-20%
European Journal of Cancer (2013) 49, 1374-1403.
Garca-Sanz R, et al, Mieloma Mltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
EPIDEMIOLOGIA
Hombres
1.7
Mujeres
1.2
1.2
0.9
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-54085772-3_2 .
NIVEL MUNDIAL
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-54085772-3_2 .
ASPECTOS GENERALES
Media diagnostico 63 aos
2:1
Incapacitante e incurable
70% se presenta con
lesiones osteoltica
60-70 % con anemia al
diagnostico
20% cursan con insuficiencia
renal
Mayor mortalidad primeros 2
meses tx.
Gua de Prctica Clnica Diagnstico y Tratamiento del Mieloma Mltiple. Mxico:
Secretara de Salud, 2010
Direccin General de Informacin en Salud (DGIS). Base de datos defunciones 19792008. Proyecciones de la poblacin en Mxico CONTEO2005 1990-2012. Sistema
Nacional de Informacin en Salud (SINAIS).
* Fuente: Globocan 2002 World Health
Organization.
Tirado y Mohar, Cancerologa 2 (2007): 1
Constituye 1% de neoplasias
13% de los canceres hematolgicos
Incidencia 5.6 casos por cada 100 000 personas
Media de edad al diagnostico de 70 aos
35% de los paciente s < 65 aos
26% entre 65 y 74 aos
35% < 75 aos
Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975- 2007. Bethesda,
MD: National Cancer Institute.
GAMMAPATIAS MONOCLONALES
LINFOCITOS B TERMINALMENTE
DIFERENCIADOS
EXPRESA CD 38
MENOS DEL 3-5% DE CELULAS
NUCLEADAS EN MO
LOCALIZADA EN LOS CORDONES
MEDULARES
BAZO
GANGLIO LINFATICO
MEDULA OSEA
PIEL
INTESTINO
FORMA OVALADA Y TAMAO 12-15 um
CPOS DE RUSSEL: GRANULOS de Ig DE 23 um
J. Exp. Med.2011,208, 25912598
Los Anticuerpos
Molculas producidas por los Lf-B ante la presencia de un Ag, y
destinadas a unirse a l
PUEDEN
PUEDEN
PERMANECER
ADHERIDOS A LA
MEMBRANA DE LOS
ESTRUCTURA
LINFOCITOS B
SER LIBERADOS HACIA
LA SANGRE
Formadas por 4 cadenas de aminocidos con forma de Y unidas por puentes di-S
2 cadenas H (pesadas): 400 aas
2 cadenas L (ligeras): 200 aas
CADENAS PESADAS- LIGERAS
ESTRUCTURA
El TALLO:
Formado por las cadenas H
Contiene COOH-terminales en su base
Las 2 RAMAS:
Formadas por cadenas H y L
Finalizan con los grupos NH2-terminales
BISAGRA o zona de bifurcacin:
Con puentes di-S que dan plasticidad a la mol.
REGIN CONSTANTE:
tallo + ambas ramas
REGIONES VARIABLES:
extremos de las ramas
son el sitio de unin al
Ag
(=PARATOPO)
Paratopos
Bisagra
Tipos de mieloma
BJ
15%
IgA
30%
IgG
50-60%
IgG
IgA
IgM
IgD
BJ
NS
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014)
791813
Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research.
DOI: 10.1007/978-3-540-5772-3_2 .
COMPORTAMIENTO DE ENFEREMEDAD EN POBLACION UK
INCIDENCIA POR EDAD
Myeloma (C90), Average Number of New Cases per
Year and Age-Specific Incidence Rates, UK, 20092011
TENENCIA DE INCIDENCIA EN EL
TIEMPO
Brit J Cancer 2011;105(11):1795-803.
BMC Cancer 2010;10:74.
Lifetime risk was calculated by the Statistical
Information Team at Cancer Research UK, 2012.
GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO
Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
BIOLOGIA MOLECULAR
Alteraciones en
la recombinacin
de las CH de las Ig
Resistencia a
los medicamentos
Inactivacin de
CDKN2A y
CDKN2C
Interaccin
clula plasmticaestroma alterada
Anomalas
Cromos
micas
temprana
s
N Engl J Med 2011;364:1046-60.
N Engl J Med 2011;364:1046-60.
GAMMAPATIAS MONOCLONALES
Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.
DEFICINICIONES GAMAPATIA MONOCLONAL
GMSI
la prevalencia es del 3,2% en pacientes con 50 aos o ms y 5,3% de las
personas con 70 aos o ms.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS GMSI
Protena serica monoclonal < 3gr/dl
Clona en MO de clulas plasmticas < 10%
Ausencia de dao a rgano blanco (CRAB )
Condicin asintomtica
Detectada en estudios de rutina
Riesgo de transformacin a
mieloma
Seguimiento prolongado
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October
2014
An. Med. Interna
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM QUIESCIENTE
Protena serica monoclonal (IgG o IgA)> 3gr/dl
Clona en MO de clulas plasmticas 10% - 60%
Ausencia de dao a rgano blanco (CRAB ) que
pueda ser atribuido a proliferacin de clulas
plasmticas
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
N Engl J Med 2007;356:2582-90.
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
RESULTADOS
-85% de pacientes con MMA fallecieron (media de seguimiento
11.6 aos)
-158 pacientes (57%) desarrollaron MM activo con sobreviva
posterior a diagnostico de 3.4 aos
-5 pacientes (2%) desarrollaron amiloidosis
-la probabilidad de progresin a MM activo o amiloidosis
51% a 5 aos
66% a 10 aos
73% a 15 aos
-el riesgo global de progresin:
10 % por ao (primeros 5 aos)
3% por ao (siguientes 5 aos)
1% prximos 10 aos
N Engl J Med 2007;356:2582-90.
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
n engl j med 356;25 www.nejm.org june 21, 2007
MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
N Engl J Med 2011;364:1046-60.
PLASMOCITOMA SOLITARIO
o Tumoracin de clulas plasmticas aislada
o La mandbula,hueso ilaco, vrtebras, costillas, fmur proximal
yescpula son los sitios ms frecuentemente afectados.
o En
las
imgenes
se
presenta
como
una
lesin
solitaria,osteoltica, expansiva, con compromiso de la corticaly
frecuentemente asociada a masa de partesblandas.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS PLASMOCITOMA
Biopsia con lesin solitaria de hueso o tejidos
blandos y evidencia de expansin celular clonal
Medula sea sin evidencia de expansin clonal
Estudio seo normal con resonancia de columna y
pelvis (excepto plasmocitoma)
Ausencia de dao a rgano blanco
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014
MIELOMA MULTIPLE
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM ACTIVO
En ausencia de CRAB; AMO con > 60% de clulas
plasmticas
Clona en MO de clulas plasmticas > 19% o
plasmocitoma
Evidencia de dao a rgano blanco (CRAB +)
atribuido a proliferacin celular
AFECCION ORGANICA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO
AFECCIN ORGNICA
Lesin sea
80%
Anemia
73%
Dolor seo
58%
Dao renal
40%
Hipercalcemia
33%
Hiperviscosida
d
6%
Otros
Afeccin
orgnica
1o Lesiones
seas
2o Anemia
3o Dolor seo
4o Dao renal
5o Hipercalcemia
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
LESIONES OSEAS
o Osteolisis ms frecuente
que el dolor seo: 80% de
los casos
En el resto lesiones
microscpicas
o Localizadas en huesos con
gran cantidad de mdula sea:
Crneo, columna vertebral,
costillas, pelvis, epfisis
proximales de huesos largos
o Osteopenia u osteoporosis
o imgenes osteolticas en
grave: Fracturas patolgicas
sacabocado sin esclerosis
(columna vertebral)
perifrica
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma
. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791813
LESIONES OSEAS
Torrijos A. Protocolo diagnstico de las lesiones osteoblsticas y osteolticas. Medicine. 2006;9(60):39223926
o Sntoma ms tpico y frecuente: 6080% al dx.
o Relacionado con el movimiento, ausente
en la noche
o Columna vertebral, esternn, costillas o
zona proximal de extremidades
o Origen: lesiones
patolgicas
seas
fracturas
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
ANEMIA
oSeveridad:
25 leve, 50% moderada y 25% grave
oCausa multifactorial
Disminucin eritropoyetina por citocinas
proinflamatorias
Invasin de mdula sea
Lesin renal asociada
Dficit de B12 y/o folatos, quimioterapia, efecto
diluyente de hiperproteinemia plasmtica
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
DAO RENAL
o25 a 30%
oCausa multifactorial
o Eliminacin de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de
Bence Jones): rin de mieloma
o Hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratacin, IVUs de
repeticin
o Hiperviscosidad, amiloidosis, infiltracin tumoral
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
Sndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma
mltiple
Hiperviscosidad
o Raro 7-8% en el MM
Relacionado con concentracin de paraproteina
Los sntomas aparecen
cuando la componente
M exceden 50 grs/l
(4cp)
Mas frecuente con IgA.
TRIADA:
oftalmolgicas
neurolgicas
ditesis hemorrgica
Valor normal= 1.4-1.8 cp
Revista Cubana Hematologa, Inmunologa y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Sndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma
mltiple
METODO:
Estudio retrospectivo- descriptivo
31 pacientes con MM (2007-2011)
Se tomaron en cuenta las siguientes variables:
edad
gammaglobulinas
sexo
componente monoclonal
color de piel
viscosidad serica
manifestaciones clnicas
tratamiento
Hb
resultado de Tx
VSG
albumina
Prots totales
Revista Cubana Hematologa, Inmunologa y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
RESULTADOS
Predominio del sexo masculino.
Color de piel blanca
Media de edad 61 aos (31-89
aos )
SHV (solo 4 pacientes <<12.9>>)
3 Px M= IgA- k
1 Px M= IgA- l
Anemia
VSG acelerada > 100 mm/h
Infiltracin MO 63.5%
Hiperproteinemia
Hipoalbuminemia
Hipergammaglobulinemia
VS media de 2.93 cp
Paraproteina predominante:
IgG- k (51.6 %) n= 16
IgA- k (22.6%) n= 7
IgG - l (16.1%) n= 5
IgA l(9.7 %) n=3
Revista Cubana Hematologa, Inmunologa y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Manifestaciones del sndrome de hiperviscosidad en
pacientes con MM
Revista Cubana Hematologa, Inmunologa y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Gammaglobulina, componente monoclonal, VS , en
pacientes con MM y SHV
Promedio de viscosidad serica segn componente monoclonal
Revista Cubana Hematologa, Inmunologa y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Biometra hemtica y mdula sea:
Estudio citomorfolgico de MO: obligado en dx de MM
Presencia de plasmocitos
Infiltrado superior al 10%
Morfologa heterognea
(diferentes grados de maduracin)
Biopsia de MO:
grado de infiltracin tumoral
informacin pronostica
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
Anemia en mas del 50%
Elevacin de la VSG
(>50mm/hr)
Fenmeno de Rouleaux:
Apilamiento en hemates
en frotis
(Hipergammaglobulinemia)
Plasmocitos en frotis: raro
enf avanzada / descartar
leucemia de clulas
plasmticas
Garca-Sanz R, et al, Mieloma Mltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
PARAMETROS
ELECTROFORETICOS
Proteinograma:
Deteccin e identificacin
suero y/u orina de una Ig
monoclonal
en
Mtodo de eleccin:
Electroforesis
Deteccin y cuantificacin
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
Hipergamaglobulinemia
Amount of protein
Albmina
Globulinas
Vs
Mobility
Garca-Sanz R, et al, Mieloma Mltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
Parmetros electroforticos:
Anlisis de orina
Deteccin de cadenas
libres en suero
Recoleccin de orina de 24 horas
=> electroforesis
Serum free light chain: FLC
Proteinuria de Bence Jones
100% mielomas BJ
60% del resto de los mielomas
Anticuerpos monoclonales
que detectan cadenas ligeras
libres de forma especfica
Identificacin de anticuerpos frente
a kappa o lambda
til en dx y seguimiento de
mielomas BJ y no secretores,
amiloidosis AL y GMSI
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Estudios especiales:
Inmunofenotipo
Diagnstico, pronstico y seguimiento teraputico
Estudios de contenido de ADN
Anomalas en contenido
55-60% anomalas clonales en contenido (aneuploidas), generalmente
hiperploidas
Pronstico
Citogentica y biologa molecular
Las ms frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposcin del gen de la
cadena pesada de Ig frente a diversos genes
Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS:
Estudios de imagen:
Radiografa convencional
Lesiones osteolticas en
sacabocado
Destrucciones parciales o
insuflaciones de plasmocitomas
seos.
Serie sea metastasica
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
Garca-Sanz R, et al, Mieloma Mltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
813
ESTADIO I (67 MESES)
ESTADIO II (26 MESES)
ESTADIO III (33 MESES)
ESTADIO I (INDICE DE
SUPERVIVENCIA DE 62 MESES)
ESTADIO II (INDICE DE
SUPERVIVIENCIA DE 44 MESES)
ESTADIO III (INDICE DE
SUPERVIVENCIA DE 29 MESES)
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
PRONOSTICO:
Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia
(26August2013) |doi:10.1038/leu.2013.247
TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
RIESGO ESTANDAR
RIESGO
INTERMEDIO
RIESGO ALTO
Trisomia
(hiperploidia)
T (4;14)
17p delecccion
T (11;14)
T (14;16)
T (6;14)
T (14;20)
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, Octob
PRIMER ESCALON
AINE y derivados:aspirina,ibuprofeno,diclofenaco,ketorolaco.
Otros:acetaminofn ,dipirona).
Tratamient
o de
SEGUNDO ESCALON
Opioidesdbiles:Tramadol,codena,hidrocodonaa,dihidrocodenaa,
soporte
oxicodonaaa dosis bajas,dextropropoxifeno ,propoxifeno ,
ybuprenorfina
Tratamiento dolor
seo
TERCER ESCALON
Opioides
fuertes:Morfina,hidromorfona,metadona,fentanilo,,oxicodona de
Analgsicosliberacin
(Escala retardada,herona, levorfanol
analgsica de la
OMS)
Radioterapia (local)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
Tratamiento de soporte
Complicaciones seas
Xifoplasta vertebroplasta
Restauracin de altura del
cuerpo vertebral
Mejora del dolor y funcin en
columna
Fractura de huesos argos
Estabilizacin y posterior
radioterapia
Falla renal
Prevencin con rehidratacin,
alcalinizacin y administracin de
quimioterapia
Corregir hipercalcemia
Evitar nefrotoxicos
Hemodilisis o dilisis peritoneal si
necesario
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791
813
Tratamiento de soporte
Hipercalcemia
Hipercalcemia moderada: rehidratacin lquidos orales
Moderada a grave: Rehidratacin intravenosa y furosemide si es necesario
Infusin de lquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiolgica
Grado C, nivel III evidencia
Valorar inicio de bifosfonatos o cambio a uno de mayor potencia
cido zoledrnico 4mg iv para 15 minutos DU
Grado A, nivel IB
Calcitonina
Cano-Castellano R y col. Guas mexicanas de diagnstico y recomendaciones teraputicas para mieloma
mltiple Hematologa 2010; 11(1): 40-62
Tratamiento de soporte
Anemia
Transfusin si sintomtica o
hemoglobina <8 g/dl
Mantener en 10 g/dl
idealmente
EPO: MM mas ERC
Infecciones:
Tratamiento habitual para
fiebre y neutropenia
Uso de antibiticos de
amplio espectro evitando
nefrotxicos
Cano-Castellano R y col. Guas mexicanas de diagnstico y recomendaciones teraputicas para mieloma
mltiple Hematologa 2010; 11(1): 40-62
Complicaciones infecciosas:
S. Pneumoniae, Haemophylus Influenzae y E. Coli
Se recomienda:
Profilaxis ordenada rgida por 3 meses:
timetoprim con sulfametoxazol 3 veces a l
semana
aciclovir 400 mg VO cada 12 hrs (5-7 dias)
itraconazol 200 mg cada 24 hrs (5-10 dias)
Inyeccin IV de inmunoglobulina (infecciones
que pongan en riesgo la vida)
No se recomienda manejo
ESTADIO II MIELOMA
SINTOMATICO
(CRAB II-III)
> 65 aos
Combinacion de melfalan / prdnisona (std tx)
Bortezomib /melfaln-prednisona tambin significativamente
ms altas tasas de supervivencia obtenidos y tasas de
remisin comparable a la conseguida con dosis altas terapia y
de clulas madre de trasplante [I, A]
La lenalidomida combinada con dosis bajas dexametasona
tambin produce una mejor respuesta y en general las tasas
de supervivencia, y es bien tolerado, incluso en pacientes> 65
Talidomida- incrementa las tasas de remisin completa y
prolonga la supervivencia libre de progresin.
duracin optima del tratamiento para mantenimiento
prolongado se desconoce
El rol de agentes novedosos se encuentra en evaluacin
El rgimen inicial puede ser nuevamente utilizado de manera
efectiva.
Bortezomib + dexametasona
Lenalidomina + dexametasona
Agentes novedosos
La cantidad de protena M proporciona una medida de la masa tumoral
del paciente y es til en el seguimiento del curso de la enfermedad
Cano-Castellano R y col. Guas mexicanas de diagnstico y recomendaciones teraputicas para mieloma
mltiple Hematologa 2010; 11(1): 40-62
ESTADIO II MIELOMA
SINTOMATICO
(CRAB II-III)
<65 aos
Altas dosis de quimioterapia seguidas de TACM ([II, B].)
TERAPIA DE INDUCCION:
Dexametasona (evitando alquilantes)
(Talidomida / Bortezomib / dexametasona)
El melfaln 200 mg i.v. / m2 es el rgimen de
preparacin antes trasplante autlogo [II, B].
Progenitoras de sangre perifrica clulas deben
utilizarse como la fuente de clulas madre, en lugar de
hueso
Electroforesis en suero y orina
REMISION COMPLETA:
AMO < 5%
ausencia de componente m (suero y orina)
evaluacin de cadenas libres (oligosecretora)
REMISION PARCIAL MUY BUENA:
desaparicin del componente M o reduccin > 90%
inmunofijacion +
REMISION PARCIAL:
> 50% de reduccin componente M (suero)
>50% de reduccion de componenete M en orina 24
hrs
