Inmunología

Farmacia UMH
______________________________________
El Sistema Inmune. Propiedades.
1) Definición del Sistema Inmune
2) Inmunidad innata y adaptativa.
3) Propiedades de la respuesta inmune.
4) Defectos en la respuesta inmunológica y en la enfermedad.
Células del Sistema Inmune. Marcadores de diferenciación leucocitarios.
1) Líneas de diferenciación celular en la hematopoyesis.
2) La nomenclatura "CD".
3) Células linfoides: Linfocitos T y B y células plasmáticas, Células "Natural Killer". Marcadores
moleculares citoplasmáticos y de membrana de diferenciación y activación.
4) Células presentadoras de antígeno: Fagocitos monomorfonucleares, Células de Langerhans, Células
interdigitantes, Células foliculares dendríticas. Marcadores moleculares.
5) Otras células que participan en la Respuesta Inmune: Fagocitos polimorfonucleares, Basófilos,
Mastocitos, Eosinófilos.
El tejido linfoide: Órganos primarios. Órganos secundarios.
1) Tejidos linfoides: a) Primarios. b) Secundarios.
2) El sistema linfático.
3) Médula ósea.
4) Timo.
5) Bazo. a) Areas T dependientes. b) Areas B dependientes.
6) Ganglios linfáticos: a) Areas T dependientes. b) Areas B dependientes.
7) Organización del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT).
8) Tráfico linfocitario. "Homing".
Inmunoglobulinas.
1) Definición de anticuerpo.
2) Estructura de las inmunoglobulinas y características fisicoquímicas. Estructura en dominios.
3) Regiones constantes y variables. Relación entre estructura y función.
4) Isotipos de cadenas pesadas y ligeras.
5) Alotipos e idiotipos.
6) Cadena J y componente secretor.
7) Funciones de los anticuerpos.
Genética de las inmunoglobulinas I. Generación del repertorio de BCR.
1) Genes de las Inmunoglobulinas.
2) Mecanismo de reordenamiento génico.
3) Generación de la diversidad.
4) Eliminación de clones autorreactivos.
Genética de las inmunoglobulinas II.
1) Cambio de isotipo.
2) Inmunoglobulinas secretadas Vs inmunoglobulinas de membrana.
3) Maduración de la afinidad: Hipermutación somática en centros germinales.
4) Fisiología de la producción de anticuerpos.
La estructura antigénica. Interacción antígeno-anticuerpo.
1) Nomenclatura: Antígeno, Epítopo, Inmunogenicidad, Antisuero.
2) La unión antígeno-anticuerpo. Complementariedad espacial. Fuerzas de intervienen en la unión.
3) Parámetros que expresan la fuerza de unión entre un antígeno y un anticuerpo.
4) Inmunogenicidad. ¿Qué hace que una molécula sea antigénica?
5) Antígenos T dependientes y T independientes.
Linfocitos B. Receptor antigénico.
1) El complejo BCR.
2) BCR y subpoblaciones B.
3) Ontogenia de los linfocitos B.
4) Selección de linfocitos B en médula ósea.
5) Reconocimiento de antígeno soluble e internalización.
6) Diferenciación de linfocitos B. Células plasmáticas.
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Estructura molecular y función.
1) Importancia de las moléculas MHC. Sistema HLA.
2) Estructura de las moléculas MHC de clase I.
3) Función de las moléculas MHC de clase I.
4) Estructura de las moléculas MHC de clase II.
5) Función de las moléculas MHC de clase II.
6) Patrones generales de unión de péptidos a moléculas HLA-I y HLA-II. Diferencias. Residuos de anclaje
primarios y secundarios.
Genética del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
1) Organización cromosómica de los genes del complejo HLA.
2) Polimorfismo alélico.
3) Patrón de herencia de los genes MHC. Desequilibrio de ligamiento.
4) Aplicaciones del tipaje HLA: trasplante de tejidos, asociación HLA-enfermedad, paternidad,
distribución étnica de haplotipos.
Procesamiento y presentación de antígeno.
1) El procesamiento antigénico.
2) Presentación antigénica asociada a moléculas MHC de clase I.
3) Presentación antigénica asociada a moléculas MHC de clase II.
4) Naturaleza del péptido procesado. Péptidos intracelulares Vs extracelulares.
5) Las células T y B reconocen formas distintas del antígeno.
6) Superantígenos.
Linfocitos T. Receptor antigénico: TCR.
1) Estructura del receptor antigénico de los linfocitos T. El complejo CD3/TCR.
2) Tipos de receptor: TCR alfa/beta y TCR gamma/delta.
3) Topología del complejo MHC-PEPTIDO ANTIGENICO-TCR.
4) Función de las cadenas de CD3 en la transducción de señales.
5) Papel de las moléculas coestimuladoras en la activación de linfocitos T.
Genética del receptor antigénico del linfocito T. Generación y selección del
repertorio de especificidades.
1) Estructura y organización génica de las cadenas del TCR.
2) Reordenamiento génico intratímico.
3) Selección positiva y negativa de timocitos CD4+CD8+.
4) Papel de las células del estroma en la selección.
5) Desarrollo de las poblaciones de células T con TCR de tipo gamma/delta.
6) Apoptosis como mecanismo de homeostasia.
Activación linfocitaria.
1) La activación celular en la respuesta inmune.
2) Secuencias intracelulares inductoras de activación e inhibición.
3) Cascada bioquímica de la activación linfocitaria. Segundos mensajeros. Fosforilación de proteínas.
Factores de transcripción.
Citocinas.
1) Estructura y función de las citocinas
2) Sistemas celulares productores de citocinas.
3) Receptores de citocinas. Familias.
4) Mecanismos de acción de las citocinas.
5) Clasificación de las citocinas. Citocinas que regulan la respuesta inespecífica.
6) Citocinas que regulan la respuesta adaptativa.
7) Quimiocinas y sus receptores.
8) Citocinas hematopoyéticas.
9) Subpoblaciones de linfocitos T según su patrón de secreción de citocinas (Th1, Th2, Th0).
Moléculas de adhesión en la respuesta inmune.
1) Moléculas de adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular.
2) Clasificación de las moléculas de adhesión: Selectinas, Familia supergénica de las inmunoglobulinas,
Integrinas, Adresinas (diriginas) vasculares.
3) Control de la expresión de las moléculas de adhesión en las células y tejidos.
Respuestas citolíticas: Mecanismos efectores.
1) Citotoxicidad mediada por células de estirpe linfoide: Células T citotóxicas. Células "Natural Killer".
2) Reconocimiento de la célula diana. Receptores para HLA-I de función inhibidores.
4) Mecanismos moleculares de citotoxicidad.
5) Autoprotección citolítica.
El Sistema del Complemento.
1) Definición. Nomenclatura de los factores.
2) Activación del Complemento: Vía alternativa. Vía de las lectinas. Vía clásica.
3) Complejo de ataque a la membrana.
4) Factores reguladores solubles y de membrana.
5) Receptores celulares para el Complemento.
6) Funciones biológicas del Complemento.
Generación, dinámica y regulación de la respuesta inmune.
1) Focalización de la respuesta.
2) Mediadores inflamatorios. Mediadores de los mastocitos y macrófagos.
3) Interacciones leucocito-endotelio.
4) Regulación de la infiltración leucocitaria.
5) Interacción APC/Ag con linfocitos T.
6) Interacción linfocito T activado-linfocito B en tejido linfoide.
7) Generación de linfocitos efectores y de memoria.
8) Papel regulador del antígeno.
9) Papel regulador de los inmunocomplejos.
10) Interacciones idiotípicas.
11) Regulación neuroendocrina de la respuesta inmune
Tolerancia inmunológica.
1) ¿Qué se entiende por tolerancia inmunológica?.
2) Mecanismos de tolerancia: Deleción clonal, Anergia
3) Supresión, Desviación inmune, Ignorancia inmunológica.
Reacciones de hipersensibilidad.
1) Concepto de hipersensibilidad.
2) Hipersensibilidad de tipo I.
3) Hipersensibilidad de tipo II.
4) Hipersensibilidad de tipo III.
5) Hipersensibilidad de tipo IV.
Autoinmunidad.
1) El fenómeno de autoinmunidad.
2) Mecanismos de daño tisular en enfermedades autoinmunes.
3) Enfermedades autoinmunes no organoespecíficas.
4) Enfermedades autoinmunes organoespecíficas.
Inmunodeficiencias.
1) Inmunodeficiencias primarias.
2) Inmunodeficiencias secundarias.
3) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
Técnicas Inmunológicas.
1) Reacciones de precipitación en geles. Imunodifusión radial simple, inmunodifusión doble,
inmunoelectroforesis, inmunofijación y contrainmunoelectroforesis
2) Enzimoinmunoensayo y Radioinmunoensayo.
3) Nefelometría.
4) Electroinmunotransferencia.
6) Inmunoprecipitación.
8) Producción de antisueros.
9) Producción de anticuerpos monoclonales. Utilidad.
10) Inmunofluorescencia directa/indirecta.
11) Técnicas de histocompatibilidad.
Tema 01. Introducción a la Inmunología
Todos los individuos tienen la necesidad de defender constantemente su integridad biológica frente a
agresiones externas, causadas por bacterias, virus, hongos y parásitos, para poder sobrevivir.

Para que este fenómeno defensivo se lleve a cabo,

los organismos disponen de una serie de barreras
naturales de aislamiento, como son la piel y las
mucosas, y de un sistema especializado de defensa
conocido como sistema inmune (Figura sistema
inmune), que tiene la capacidad de identificar y
destruir todo lo extraño que invada nuestro
organismo.La inmunología es precisamente la

ciencia que estudia los procesos moleculares y

celulares implicados en la defensa de la integridad
biológica del organismo a través de la identificación de
las sustancias propias y la detección de las sustancias
extrañas, al objeto de tratar de destruir y así evitar
infecciones por microorganismos patógenos (Figura
Respuesta Inmune)

En su conjunto en la respuesta inmune participan

(Figura Principales componentes del sistema inmune):
Moléculas, entre las que destacan las
inmunoglobulinas (anticuerpos), las citocinas y sus
receptores, el sistema de complemento, entre otras;
Células inmunocompetentes, entre las que destacan linfocitos, monocitos, células dendríticas
y otras; Órganos linfoides (Figura Principales órganos y tejidos linfoideos), que es el sitio donde se
agrupan las células inmunocompetentes y entre los que destacan los primarios, como timo y médula
ósea y los secundarios como ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios.

En cada organismo, los mecanismos de defensa son de tipo innato y de tipo adaptativo, que en general
son muy diversos y heterogéneos (Figura Tipos de respuesta inmune), aunque siempre existe una
actuación integrada de todos los componentes de ambos mecanismos.

Los mecanismos que conforman la inmunidad de tipo innato están cons- tituidos por las barreras
naturales, que las componen junto con la piel que aísla lo interior de lo exterior otra gran cantidad de
elementos naturales, dentro de los cuales están las mucosas que actúan como un puesto fronterizo
entre dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las secreciones
lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unión de los azúcares presentes en las
paredes bacterianas, favoreciendo su destrucción, y la respuesta inmune innata propiamente dicha, en
la que intervienen diversas moléculas como el complemento y ciertas citocinas; así como un conjunto de
células, que en general se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir
de un aprendizaje previo

Adicional a los mecanismos de defensa innatos, existe la respuesta inmune adaptativa, que
corresponde con la segunda línea de defensa del individuo y se caracteriza por desarrollarse solo y
específicamente frente a cada una de las sustancias extrañas que han conseguido penetrar en el
organismo y que no han sido previamente eliminadas por los mecanismos de la respuesta innata. En
esta respuesta participan prioritariamente linfocitos T, linfocitos B y las moléculas liberadas por estas
células producto de su activación, como son los anticuerpos y las citocinas.

A diferencia de la respuesta innata, cuyas células siempre poseen un número limitado de receptores
preformados con una amplia capacidad de reconocimiento que permite que con pocos receptores se
reconozcan prácticamente la mayoría de las bacterias, en la respuesta adaptativa los linfocitos T y los
linfocitos B en su conjunto sí poseen receptores para la mayoría de patógenos existentes en la
naturaleza.

Por otra parte, el sistema inmune adaptativo genera memoria de un estímulo antigénico a otro de la
misma índole, debido a la permanencia por tiempos indefinidos de poblaciones linfoides sensibilizadas
luego de un estímulo antigénico y a diversos mecanismos internos de control que permite que la
intensidad de la respuesta inmune se automodule y regule.

Basado en todas estas propiedades descritas, la respuesta adaptativa a diferencia de la respuesta innata
posee las características de especificidad, clonalidad, memoria y autorregulación.Hemos dicho que el
sistema inmune defiende y preserva lo propio de lo extraño, pero comencemos por reflexionar y
analizar sobre “lo propio” y lo “extraño” para el sistema inmune de cada individuo.

Concepto de lo propio y extraño para el sistema inmune

El primer gran objetivo del sistema inmune es el reconocimiento de sí mismo y la identificación selectiva
de lo extraño al objeto de neutralizarlo. Sin embargo, la estrategia de defensa utilizada por el “sistema
inmune” no parece ser rígida; sino adaptable y flexible, ya que en unas circunstancias ciertas bacterias
son identificadas como extrañas y destruidas, y en otras circunstancias el organismo decide que puede
convivir con ellas e incluso utilizar las vitaminas que producen en beneficio propio.

Componentes extraños para el sistema inmune

Se entiende por extraño todo aquello que no haya sido reconocido adecuadamente por el sistema en su
entorno durante el desarrollo fetal o en las primeras semanas de vida. Estos componentes biológicos o
sustancias extrañas se denominan antígenos y pueden formar parte de los miles de microorganismos
como bacterias, virus, parásitos y hongos que tanto abundan en la naturaleza o incluso de un tejido u
órgano proveniente de otros individuos.En este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de
estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos, mientras que
las zonas o partes del mismo que tienen capacidad inmunógena, se conocen como determinantes
antigénicos o epítopos.

Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos,
hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y
proteínas pueden ser antígenos.En general los antígenos son de mayor tamaño que la zona que
participa en la unión con el anticuerpo denominado determinante antigénico o epítopo de modo que un
anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno.

La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples anticuerpos a
la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para que no existan
interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de
generar un anticuerpo, pero en la actualidad se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse
a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola generarlo.

Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina inmunógenas.
En este sentido existen moléculas muy pequeñas que llamamos haptenos, que para generar anticuerpos
necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas transportadoras. Una vez que se han generado de
este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por lo
tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena.La capacidad de unión antígeno-anticuerpo (Ag-
Ac), es la característica más importante y común de todas las inmunoglobulinas.

Esta unión es no covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los
antígenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. Tras la unión Ag-Ac, as
sustancias extrañas o antígenos son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas
a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa.

Por ultimo, debemos considerar que el sistema inmune se constituye en el elemento de control de todo
el universo bioquímico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel nos sirve de primera barrera
para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actúan como
puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interacción
entre lo interno y lo externo. Pero decíamos antes que a veces
toleramos incluso bacterias que nos son útiles a pesar de que
no son propias, lo cual se explica porque el organismo es
mucho más receptivo a lo extraño cuando no hay una señal de
alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un sistema
exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la
amenaza de “contrarios”, sino que más bien se trata de un sistema dedicado a la protección de la
integridad biológica vital de cada individuo, para que éste pueda sobrevivir de manera independiente en
un universo altamente biodiversificado,

¿Qué es “lo propio” para el individuo?

Los conocimientos actuales indican que cada individuo entiende por propio todos aquellos
componentes naturales presentes en sí mismo y que ya desde el seno materno, el sistema inmune del
feto, aun inmaduro comienza a identificar con precisión. Sin embargo no resulta tan sencillo entender
cómo el sistema inmune ya desde el seno materno comienza a diferenciar en todo momento los
componentes propios de los que no lo son a pesar de la compleja estructura individual compuesta de
miles de millones de moléculas y de células. Un sistema que además no “nace” con el nuevo individuo,
sino que una vez formado en el feto y en el recién nacido va progresivamente madurando a través de
nuevas experiencias.

Esta es la razón por la que se habla de “aprendizaje”, ya que se entiende que el sistema inmune del
nuevo individuo identifica como propio todas aquellas moléculas generadas por el feto durante su
periodo de desarrollo en el seno materno y que han sido reconocidas como algo natural de su
entorno.La inmunología actual nos habla también de que ese “aprendizaje” va unido a un sistema más
complejo de “etiquetaje” interno.

Así de la misma manera en que todos los miembros de una especie cuentan con componentes idénticos
como son las hormonas, también cuentan con unos componentes muy variables denominados
“moléculas de histocompatibilidad” que son diferentes de unos individuos a otros incluso dentro de la
misma especie y en consecuencia son los verdaderos “marcadores de lo propio de cada individuo”
(Figura: Individualidad)

Estas moléculas actúan a modo de “código de barras biológico” que si bien, se transmiten de padres a
hijos, son únicos e irrepetibles, debido a la diversidad que se genera tanto por recombinación genética
como por mutaciones espontáneas. Así pues, podemos decir que la especie humana es biológicamente
diversa al estar formada por individuos que a su vez son biológicamente únicos.

En este contexto, también cabe preguntarse ¿Cuáles son las consecuencias de los errores de la
interpretación entre lo propio y lo extraño?, por lo que no se escapa que un serio dilema para el sistema
inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa de cada persona, manteniendo su
individualidad, y la defensa de la especie, propiciando su diversidad. Debido a la complejidad de esta
función, existen mecanismos muy precisos de control que evitan que sea el sistema inmune el que
destruya los componentes propios del organismo donde asienta. Sin embargo, la biología humana no
está exenta de fallos, apareciendo así en ciertos casos enfermedades, conocidas como de
autoinmunidad, en las que el sistema inmune falla en estos sistemas de reconocimiento y pierde la
tolerancia que debe mantener frente a los componentes propios.

Defensa del individuo y tolerancia a la especie

Los procesos moleculares y celulares implicados en cada mecanismo de defensa desarrollado por el
sistema inmune, son fundamentales para la salud y por ende para la supervivencia del individuo. En
ausencia de un sistema inmune eficaz y competente, muchos microorganismos pueden producir
diversas infecciones que en la mayoría de los casos pueden resultar mortales. Cuando el individuo, a
pesar de poseer un sistema inmune eficiente, desarrolla cuadros clínicos asociados a infecciones,
generalmente es debido a que necesita tiempo para construir una respuesta fuerte contra los
microorganismos invasores, lo que favorece, que estos patógenos tomen ventaja sobre todo durante la
infancia o la vejez, épocas en las que el individuo es más vulnerable inmunológicamente.

Un serio dilema para el sistema inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa del
individuo manteniendo su individualidad, y por otra la defensa de la especie propiciando su
diversidad. Hoy se sabe, que el desarrollo del sistema inmune es un evento bien estudiado que parte de
su característica inmadurez en la época fetal del individuo. Los linfocitos, que son los principales
protagonista de la respuesta inmune, aparecen ya en la semana 13 de gestación y no es hasta la semana
25 cuando adquieren capacidad funcional.

El feto posee pues una capacidad de respuesta muy primitiva, y sólo al final del embarazo comienza a
producir algunos tipos de anticuerpos, que son otra de las grandes herramientas del sistema inmune,
para defender al individuo después de nacer. Sin embargo, la mayoría de los anticuerpos que posee el
recién nacido son propios de la madre, quien se los pasa a través de la placenta. En general, la acción del
sistema inmune en el periodo de vida fetal es muy compleja, ya que por una parte tiene que madurar en
el sentido de reconocerse a sí mismo y por otra tiene que tolerar los componentes maternos
desarrollando mecanismos para no entrar en conflicto con ellos.

Finalmente y en consecuencia de todo lo anterior, hemos de decir que la Inmunología es una ciencia de
gran amplitud que comprende diversas áreas en continua expansión, dentro de las que destacan:
Inmunogenética, Inmunobiología, Inmunopatología o Inmunología clínica, Inmunofarmacología,
Inmunología veterinaria, etc.

Alteraciones del sistema inmune

Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patológicos, siendo en muchos casos el
sistema inmune en sí la causa de enfermedad. Esto se evidencia, por ejemplo en lo que ocurre cuando el
individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el
polen de plantas, en cuyo caso aparecen reacciones de hipersensibilidad como las alérgicas y el asma,
que cada vez son más frecuentes en la población.

En otros casos, el sistema inmune no reacciona adecuadamente, producto de algún tipo de

inmunodeficiencia, haciendo muy vulnerable al individuo a una multitud de infecciones, especialmente
las causadas por gérmenes oportunistas. O cuando, las células encargadas de la defensa inmune,
comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres
como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo.

En consecuencia la Inmunología debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune en el
mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad.También a veces,
por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio sus
componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad, en las que se lesionan tejidos
causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la muerte del individuo.

Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc.,
en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las células beta del páncreas
respectivamente.Así, la inmunidad protectora y la hipersensibilidad patológica pueden coexistir porque
son manifestaciones del mismo tipo de respuesta inmune específica, donde las diferencias entre
individuos en los patrones de respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes
importantes de la progresión de la enfermedad y de su resultado clínico.

A continuación en este primer capítulo tratemos de aspectos generales de la respuesta inmune innata y
adaptativa, los mecanismos de regulación, consideraciones históricas y lo que en ello ha representado el
desarrollo de vacunas, identificando los puntos más vulnerables y susceptibles de alteración, sea por
defecto o por exceso y que sean el origen de patologías. También se hará un resumen de las principales
aportaciones de la inmunología a la medicina, veterinaria, farmacia y biología moderna, para terminar
analizando los retos futuros de esta disciplina que crece de manera vertiginosa con nuevas aportaciones
cada día.
Respuesta inmune innata
La respuesta innata forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y representa el primer
sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la protección del mismo ante
infecciones ya sean de tipo bacteriano o viral.

Como se ha dicho con anterioridad, los mecanismos que conforman la inmunidad de tipo innato están
constituidos por las barreras naturales y que son la piel y las mucosas no solamente actúan aislando
al individuo del exterior sino también por su capacidades bactericidas y promotoras de la inflamación
debido a la presencia de múltiples moléculas, factores y células con función defensiva en la piel y
mucosas o que se pueden acumular en caso de necesidad.

La piel que representa casi el 20 % del peso corporal del individuo consta de tres capas con funciones
diferenciadas (Figura: Piel). Son la:

1. La epidermis, que es la más superficial y

donde abundan los queratocitos, importantes
pos su capacidad de producción de linfocinas
proinflamatorias, y las células de Langerhans,
con gran capacidad transportadora y
presentadora de antígenos.

2. La dermis que posee una importante red de

vasos linfáticos y sanguíneos y en donde se
encuentran importantes células e
inmunomediadores con funciones inmunes.

3. La hipodermis que es la capa más profunda

está formada por tejido graso subcutáneo en
donde puede haber diferentes tipos de celulares
inmunocompetentes pero cuyas funciones no
están claramente establecidas.

Las mucosas que actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral,
uretra, vagina, intestinal y pulmonar principalmente tiene en su conjunto una extensión en el
organismo humano equivalente a 500 metros cuadrados y que posee diferentes mecanismos tanto
microbicidas como microbiostáticos de suma importancia. Las mucosas según su localización posee
adicionalmente la capacidad de producir elementos defensivos como es el moco que las reviste y otras
sustancias con acción antimicrobiana directa como son la lisozima, defensinas, aglutininas, histamina e
incluso ciertas citocinas y quimiocinas.

Así pues entre las moléculas y factores de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas y
que forman parte de la respuesta inmune innata se encuentran ciertas citocinas, quimiocinas y
factores del complemento. Las citocinas son prioritariamente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 y poseen una
acción relevante como elementos proinflamatorios e incluso contribuyendo al inicio de la respuesta
inmune adaptativa. Las quimiocinas esenciales son Il-8 y RANTES e intervienen atrayendo nuevas
células al foco inflamatorio en caso de una agresión por patógenos por ejemplo. El complemento, que
como se sabe se encuentra preformado en cada individuo, puede intervenir en los procesos de
destrucción de microorganismos con una gran eficacia al poseer una acción directa destructiva de los
mismos o ser inductores de su destrucción por células fagocíticas, así como por su acción quimiotáctica
y anafilotóxica.

A su vez dentro de las células de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas destacan
los fibroblastos, las células dendríticas, monocitos, neutrófilos, macrófagos, células NK e incluso
linfocitos T y B. Estas células, con la excepción de los linfocitos, se caracterizan por su capacidad para
actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo siempre que cualquier patógeno
sobrepasa las barreras naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una herida de piel como
consecuencia de una caída en la que se puede producir una entrada de microorganismos patógenos
(Figura: Inflamación local).

Cuando se produce una invasión

local de microorganimos o incluso
un trauma de otra naturaleza se
activan una serie de componentes
de la respuesta innata a nivel local
produciendo lo que se conoce como
inflamación. El proceso inflamatorio
es como la síntesis de todas las
actuaciones de la inmunidad innata
a nivel de un foco de infección. En la
inflamación se ponen en marcha
elementos que directamente
interfieren con el invasor y además
se generan señales encaminadas a
atraer nuevas células al foco al
objeto de contribuir de manera más
eficiente la destrucción del invasor.

Entre los mecanismos directos de

lisis en la respuesta inmune innata,

pueden intervenir las células NK por su acción

citotóxica, pero son las células con capacidad
fagocítica las que desempeñan un papel más
decisivo en la eliminación del microorganismo
patógeno. La fagocitosis se lleva a cabo en varias
fases, aproximación, fagocitosis y lisis (Figura 1.8).

Es importante realzar que este proceso de

fagocitosis puede iniciarse cuando el fagocito
reconoce de alguna manera al microorganismo. En
este sentido hay dos vías de suma importancia, una
es la participación del complemento, debido a los
fagocitos poseen receptores del complemento y la
otra es mediante diversos tipos de receptores
presentes en los fagocitos y que tienen la capacidad
de reconocer estructuras presentes en la mayoría
de las bacterias y muchos virus y que se conocen
como receptores tipo Toll (TLR). Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este
tipo de respuesta. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis.

En resumen, las principales características de la respuesta inmune innata se exponen a con- tinuación y
son:

• Ser la primera línea de defensa frente a invasiones externas

• Actúa de manera inmediata al inicio de la agresión
• No está basada en la expresión clonal de linfocitos
• Intervienen receptores con muy poca variabilidad de reconocimiento
• Puede reconocer una amplia variabilidad de patógenos
Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en
muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por
fortuna éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar a continuación de la
respuesta innata si ésta no ha sido suficiente para eliminar el patógeno.

Respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se caracteriza porque es efectiva solo frente a aquellos antígenos
que iniciaron este tipo de respuesta y es mediada por linfocitos que cuentan con la colaboración
de células dendríticas y macrófagos prncipalmente.

Los linfocitos que participan en este tipo de respuesta son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los
linfociotos T a su vez pueden ser de los tipos
colaborador (Th), citotóxico (Tc) o regulador
(Treg).

La respuesta inmune específica, se considera

que puede ser de tipo tipo humoral o tipo
celular. Aunque la separación de ambos tipos
de respuesta es mas de tipo didáctico que
real, en general se considera que cuando los
elementos implicados son los linfocitos B, se
trata de una respuesta tipo humoral mientras
que cuando participan los linfocitos T , se trata
de una respuesta tipo celular. Para que se
inicie la respuesta tanto humoral como celular
el primer paso es el reconocimiento del
antígeno (Figura 1.9).

Reconocimiento del antígeno

Los linfocitos B reconocen el antígeno mediante inmunoglobulinas de membrana (mIg) mientras que los
linfocitos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR) (Figura 1.10). La activación de los
linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulinas por los mismos mientras que cuando lo que se
activan son los linfocitos T su función prioritaria es la producción de linfocinas o la de lisar células
respectivamente. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas formadas, al menos, por cuatro cadenas
mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es también una glicoproteína pero de solo dos
cadenas. Ambos tipos de moléculas tienen
la propiedad de reconocer y unirse al
antígeno de manera específica.

RESPUESTA INMUNE CELULAR

La respuesta inmune de tipo celular cubre

una importante función como mecanismo
inmunológico de defensa, actuando prin-
cipalmente frente a virus, así como evitando
la aparición y desarrollo de células
tumorales. En ella participan los linfocitos T
tanto de tipo colaborado (Th) como
citotóxico (Tc).
Presentación del antígeno

Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno, éste debe
ser debidamente
presentado.

Esta función se realiza

por las células
presentadoras de
antígeno (APC) que
expone sus
determinantes
antigénicos en su
superficie en el seno de
las moléculas del
complejo principal de
histocompatibilidad
(MHC) (Figura 1.11).

Es importante destacar
que las células
presentadoas y en
concreto las célus
dendríticas pueden tam-
bién transportar el antígeno desde el foco inflamatorio a los ganglios linfáticos regionales, lo cual es
importante en el inicio de la respuesta adaptativa y una prueba más de la colaboración entre respuesta
innata y adaptativa.

Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las
membranas de la mayoría las células nucleadas, entre las que se encuentran las células
inmunocompetentes.
Estas moléculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras funciones las de
presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos T
en el timo. Las células presentadoras de
antígeno (APC) tienen como misión captar,
procesar proteolíticamente en el interior de
estas células y después presentar el antígeno a
los linfocitos T conjuntamente con las
moléculas de histocompatibilidad.

Interacción celular

Para que la activación antigénica se lleve a

cabo se requiere que previamente se halla
producido la interacción entre las células
presentadoras y las respondedoras.

Este fenómeno se lleva a cabo prio- ritariamente por las moléculas de adhesión que son un grupo muy
heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie tanto de células presentadoras
como respondedoras del mismo y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en
consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag de las APCs
(Figura 1.12).
Inmunomoduladores de la respuesta inmune

La respuesta inmune es
regulada por moléculas
conocidas como citocinas, que
son sustancias pro- ducidas por
linfocitos y otras células en
respuesta a una gran variedad
de estímulos y que son capaces
de regular el funcionamiento
de otras células del sistema
inmune.

Las linfocinas actúan como

señal comple- mentaria
facilitando la activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos y en general de
todas las células implicadas en la respuesta inmune. En la Figura 1.13 podemos observar el proceso de
activación de linfocitos Th y la producción de interleucinas.

Activación Th y Tc

Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc viene dada por el
origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los antígenos presentados en
superficie por moléculas MHC de clase I (Figura 1.14), mientras que los linfocitos Th interaccionan con
el antígeno en el contexto de moléculas MHC de clase II.

Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo
de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo
TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión de la señal del reconocimiento
antigénico al interior celular.

En consecuencia se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T,

dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos
implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas, conocidas como segundos
mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá finalmente la transcripción de los genes
implicados en la síntesis de las proteínas y factores implicados en una determinada función. La
activación de las células Th es el núcleo central de la respuesta celular que a su vez actúa sobre,
macrófagos, células NK y linfocitos Tc que adquieren entonces la capacidad de lisar las células que
portan el antígeno que indujo su activación.

RESPUESTA INMUNE
HUMORAL

La ausencia de este tipo de

respuesta deja al individuo
tan indefenso frente a toda
clase de gérmenes
patógenos y otras
agresiones, que es
incompatible con la vida si
no se instaura a tiempo un
tratamiento adecuado. En la
respuesta inmune humoral
inter vienen, como pieza
central, los linfocitos B, que
como se ha dicho
anteriormente reconocen al
antígeno a través de las
inmunoglobulinas pesentes
en su membrana. Sin
embargo este estímulo no es
suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los
linfocitos B, además del estímulo antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas (Figura 1.15)
producidas por los linfocitos
T colaboradores.

Sólo cuando confluyen estos

estímulos, el antigénico y el
mediado por las citocinas, se
produce la activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos B hasta la
formación de células
memoria y células
plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas, que se-
rán el elemento efector final
de la respuesta humoral.

En la (Figura 1.16) se
muestra un esquema con
una visión general de la
respuesta inmune tanto
innata como adaptativa con indicación de los prin- cipales componentes celulares que participan en
cada una de ellas.

Características respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se caracteriza por reconocer unos antígenos y no otros (especificidad),
ser de carácter clonal, desarrollar memoria y ser autorregulable. Veamos con más detalle estas
carácttristicas.
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han
desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse
específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las
inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TCR cuando se trata de linfocitos T.

Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en

múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice entonces que
todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la
clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en los años cincuenta por varios
inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal
de Burnet.

Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su
membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se
producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento
que los linfocitos originales (Figura 1.17) Este carácter clona, le confiere a este tipo de respuesta el
carácter de gran eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos,
celulares y moleculares, que le son necesarios para una determinada acción.

Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo
mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia
de linfocitos sensibilizados de larga
vida después de un estímulo
antigénico.

Autorregulación. Este tipo de

respuesta dispone de meca- nismos
internos de control, de tal forma
que la intensidad de la misma se
regula por acción de diversos tipos
de moléculas entre las que
destacan las inmuno- globulinas y
sobre todo las citocinas. En la
(Figura 1.18) se recogen las
distintas fases de la respuesta inmune.
RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA

Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta
inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo
antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta
secundaria o adaptativa (Figura 1.19). Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente,
diferentes. Las diferencias esenciales son:

• En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo

período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria
se alcanza más rápidamente. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a
los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas
responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta
secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza en menor tiempo el
nivel de células plasmáticas.
• La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria predomina la IgG
• La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe al tipo de
inmunoglobulina predominante y a la presencia de células memoria predominantemente en la
respuesta secundaria.
• La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media más larga que la IgM, y
además por el predominio antes indicado de células memoria, es más permanente y duradera
en su acción que la primera.

En su conjunto podemos decir que el

sistema inmune funciona de forma
secuencial, enviándose intercam-
biándose información entre los
diferentes compartimentos al objeto
de aumentar la eficiencia entre
ellos para eliminar los
microorganismos patógenos.

Así, una vez que entra el patógeno

superando las barreras
fisicoquímicas, se pone en
funcionamiento el sistema inmune
innato, con células y factores solubles
que van a tratar de eliminarlos.

Si este sistema falla, en los

vertebrados puede ponerse en
marcha el sistema inmune adaptativo que es muy selectivo y en donde participan células con un
sofisticado procedimiento de reconocimiento y activación.

Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos como
células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activar el
sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por parte de
las células natural killer.

Concepto de antígeno y hapteno

Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta inmune, o lo que es
lo mismo, que posee capacidad para ser reconocida como extraña por el sistema inmune. Sabemos que
prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos, hormonas,
metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas pueden
actuar como antígenos.

Las partes del antígeno que actuan induciendo la formación de anticuerpos se conocen como grupo
determinante. Sin embargo estos grupos no tiene capacidad inductora de anticuerpos si no van
formando parte o unidos a otra molécula
mayor. A su vez los anticuerpos frente a
los antígenos se unen concretamente a
sus grupos determinantes a los que
tambien se les denominan epitopos (Fig
1.20).

Esta capacidad de unión antígeno-

anticuerpo (Ag-Ac), es la característica
más importante y común de todas las
inmunoglobulinas. Esta unión es no
covalente y débil, de tal forma que la
reacción es reversible, encontrándose
los antígenos y los anticuerpos libres en
equilibrio dinámico con los unidos.

Es conocido que la mayoría de los

antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que
los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estéricas que
lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En la
actualidad sin embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo
independientemente de que pueda, por si sola, generarlo.

A su vez auellas moléculas que son capaces de generar anticuerpos se les considera poseer capacidad
inmunógena. En este sentido las moléculas demasiado pequeñas como son los haptenos para generar
anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas transportadores. Una vez que se han
generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno
es por tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena.

Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenas) son neutralizadas y
posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes
según el tipo de inmunoglobulina que participa.

Introducción a la Inmunopatología
Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de enfermedad. Esto es, por
ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a sustancias que en principio son
inocuas, como es el polen de
plantas, etc. Entonces se
habla de reacciones de
hipersensibilidad (Figura
1.21).

En otros casos, por razones

todavía no muy bien
conocidas, el sistema inmune
reacciona frente a
componentes propios, que
destruye, ocasionando graves
trastornos, o incluso la
 muerte. Se trata de enfermedades por autoinmunidad, que pueden presentarse frente al sistema
nervioso central, frente a casi todas las glándulas endocrinas, frente a componentes musculares, etc.

También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes
cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que
incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo. La Inmunología, en consecuencia,
debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune en el mantenimiento de la salud sino tam-
bién en la génesis y evolución de la enfermedad.

Aportaciones y desafíos de la Inmunología

La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual, primero por
aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos, fruto del intenso esfuerzo
desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del sistema inmune Tabla 1.2).

Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo, la
inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la humanidad, las
pandemias.

Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del
siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se
desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913).
Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases
biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente, siendo una
de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Hasta aproximadamente los años sesenta
los aspectos inmunológicos conocidos aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema
capaz de defender al organismo frente a las infecciones.

Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la

respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo
han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas, tales como los cultivos
celulares, obtención de líneas de células puras e híbridos celulares, posibilidad de obtener animales
transgénicos, disponibilidad de las técnicas de biología molecular tales como clonaje de genes, técnica
de PCR, el uso del láser y la microscopía electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su
propia contextura interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo
que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas puramente
inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología, Bioquímica,
Agronomía y Farmacia.

En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:

• Prevención de enfermedades infecciosas

• Posibilidad de realizar transfusiones de órganos
• Inicio de la era de los trasplantes de órganos sólidos y de médula
• Contribución a la oncología en cuyo área se termina de desarrollar la primera vacuna
• Inmunopatología como consecuencia de las diversas alteraciones del sistema inmune
• Métodos analíticos que están siendo de gran utilidad en las ciencias biosanitarias actuales y
• Biotecnologia, industria y farmacia permitiendo nuevos métodos diagnósticos y nuevos
inmunofármacos

Enfermedades infecciosas: Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las enfermedades infecciosas

mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante el
presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo el descenso drástico que se observan en las tasas de
morbilidad declaradas por poliomielitis, por sarampión o que la viruela ha sido completamente
erradicada.

Transfusiones sanguíneas: La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los
anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se pueden realizar las transfusiones sanguíneas
sin riesgo para el enfermo.

Trasplantes de órganos: Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de los órganos
trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas pero, sobre todo, al
descubrimiento de los antígenos responsables del rechazo (antígenos de histocompatibilidad) y a un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que
están permitiendo la utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la
actualidad. Los avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al
hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a la escasez de donaciones de órganos.

Oncología: En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la interrelación célula

cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en una mayor sobrevivencia de
ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la
inmunología pueda contribuir aún más, ofreciendo nuevas vías de solución a esta enfermedad. El
descubrimiento reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignización celular y, por otro,
de los mediadores químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los
interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cánceres y de sus metástasis. En la
actualidad se encuentran en vía de ensayo varias vacunas terapéuticas con resultados verdaderamente
alentadores.

Inmunopatología: En donde el conocimiento del sistema funcional, ha hecho posible conocer la

etiología y patogenia de una gran variedad de enfermedades surgidas por alteración del propio sistema
inmune, tales como inmunodeficiencias, alergias, autoenfermedades, etc. Sin embargo, quedan
problemas pendientes sin resolver, como es el reto que actualmente tiene planteada la Inmunología con
el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), de una extraordinaria capacidad expansiva y alta
mortalidad, y frente al cual no se dispone de un remedio eficaz que elimine de manera definitiva el virus
HIV.

Métodos analíticos: Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y sensibilidad se han
desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre estas técnicas las más importantes que
se pueden destacar son la inmunoelectroforesis, radio-inmunoensayo, hemaglutinación, etc. Hoy se
puede considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar gracias a la
aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles de las distintas hormonas.
También ha permitido disponer de nuevos métodos de estudio basados en la inmunología, sin cuya
existencia hubiese sido imposible alcanzar los niveles actuales de excelencia en la investigación
biosanitaria.

Biotecnología, industria y farmacia: Esto está siendo realmente posible gracias al extraordinario grado
de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos dedicados a la bioquímica, biología
molecular, genética y farmacia, cuyos métodos como, por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante,
hibridaciones celulares, etc., están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y
factores de gran interés farmacológico, entre los que podemos destacar, como mas sobresaliente, los
anticuerpos monoclonales (AcMo).

Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha contribuido a la solución

de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la prevención de la eritroblastosis fetal en casos de
incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. Otra sensible y reciente aportación de la inmunología ha
sido el esclarecimiento de la etiología de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha relación
entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genéticos relacionados con el control del sistema
inmune. También la inmunología ha aportado conocimientos y técnicas de gran utilidad en la Medicina
Legal, alguna de cuyas áreas, como por ejemplo la identificación, se benefició ampliamente después del
descubrimiento de los grupos sanguíneos y también durante la última década, gracias al descubrimiento
de los antígenos de histocompatibilidad.

La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por lo que es de
suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la solución de muchos de los
problemas que tiene planteado la medicina y biología. En la Tabla 1.3 se expone una lista de los Premios
Nobel concedidos a investigadores en el campo de la inmunología, como prueba de las grandes
aportaciones realizadas en esta área.

¿CUÁLES SON LOS DESAFIOS DE LA INMUNOLOGÍA?

Los grandes desafíos en el futuro de la inmunología son la supresión de enfermedades infecciosas a

escala global. Este objetivo figura entre los desafíos de la agenda de la inmunología del siglo XXI. Para
ello se requiere de un esfuerzo público importante, sobre todo potenciando programas de vacunación.
Esto es esencial en el caso de la gripe aviar, SIDA y malaria frente a cuyas infecciones no se dispone de
vacunas.

Todas estas infecciones están causando numerosas muertes al año y en consecuencia son un desafío
serio y preocupante para la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la aparición de mutantes
virales que les permite escapar a la respuesta inmune del individuo; esto es que una vez que el sistema
inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje y
tiene que comenzar de nuevo. En otros casos se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a
los medicamentos, que toman normalmente para curarse, en cuyo caso el medicamento no ejerce el
efecto deseado.

En el caso de la gripe aviar el panorama es preocupante debido a que es capaz de infectar a seres
humanos desde los animales y aunque afortunadamente no es capaz de pasar de unos seres humanos a
otros, sí existe preocupación de que pueda combinarse con el virus de la gripe humana y de ese modo
aprender a hacerlo y dar lugar a una pandemia. No se puede olvidar que la pasada pandemia de gripe
ocurrida en 1918 mató entre 20-40 millones de personas. Otro de los objetivos de la inmunología del
siglo XXI se centra en prevenir las alergias.

Los investigadores están mirando actualmente la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayoría de
las formas de alergias. Por ejemplo, identificando las proteínas del polen o los cacahuetes que son
responsables de causar alergia y utilizándolas a muy bajas dosis poder actuar como vacuna. Aunque es
importante señalar que este caso sería una vacuna que enseñaría al sistema inmune a no responder en
vez de a responder como las vacunas utilizadas hasta ahora contra las enfermedades infecciosas.

Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los programas
destacados de trabajo. En este área se esperan nuevos inmunomoduladores de gran capacidad de
acción, por ejemplo en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo autoinmune. También se
está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes en donde dos de los grandes problemas son la
escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a largo plazo.

Hasta ahora para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado se le trata con
inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune del individuo
trasplantado de atacar el trasplante pero también de defenderse de infecciones. Por ello, uno de los
objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere de manera selectiva el trasplante al que
ha sido sometido y evitar así las complicaciones de la inmunosupresión tradicional, como por ejemplo
son la aparición de infecciones virales, tumores y otros.

Se trataría en definitiva de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante que acepta de
manera selectiva a su feto (trasplante natural) lo cual permite que éste sea tolerado aunque lleva el
componente paterno que es extraño a la madre desde el punto de vista biológico. Por otra parte los
avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al hombre
(xenotrasplante) y el uso de células madre, que por su gran capacidad de crecimiento multidireccional,
son una gran esperanza en el futuro en programas de terapia regenerativa de muy diversos tipos de
tejidos dañados, aspectos éstos que son tratados mas extensamente en otros capítulos.

Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del
inmunólogo, ya que mediante la inmunotecnología será posible seguir produciendo agentes que
protejan a las personas y animales contra muchos tipos de enfermedades. Mientras tanto, la tercera
generación de vacunas empleando DNA ya ha comenzado. Hasta ahora para desarrollar vacunas hay que
purificar o producir las proteínas del patógeno lo cual es caro y poco estable, y obliga en la mayoría de
los casos a administrar varias dosis.

Todo ello dificulta por ejemplo las campañas de vacunación en países en desarrollo con malos medios
técnicos y malas comunicaciones, donde en muchos casos no es posible administrar una segunda dosis
de la vacuna. Las vacunas de DNA podrán permitir desarrollar campañas de vacunación más baratas y
estables y sin necesidad de administrar más de una dosis. Consisten en introducir parte del DNA de un
patógeno dentro de un individuo, entonces el individuo producirá una respuesta frente a ciertos
componentes del germen. Tienen como ventaja no causar la enfermedad y de poder producirse de
forma duradera.

Bibliografía
• 1. Abbas, A. y col. Inmunología Celular y Molecular. 2004. Elsevier.
• 2. Arnaiz, A. y col. Inmunopatología. 1997. Síntesis.
• 3. Kubi, J. Immunology. . Inmunología. 2004. Freemen and Company
• 4. Paul, W.E. Fundamental Immunology. 2003. Raven Press.
• 5. Peña, J y col. Inmunopatología. Bases moleculares y celulares.2000. ARAN.
• 6. Regueiro, J. R. y López Larrea, C. Inmunología. 2005. Panamericana.
• 7. Goldsby R.A. & Kuby J. Inmunología. 2005. Mc Graw HIll
• 8. Roit I. Inmunología. Fundamentos. 2005. Panamericana.
• 9. Janeway C. & Shlomchik, M. J. Inmunobiología. 2005. Masson.
Características del Sistema Inmune

El concepto de inmunidad clásicamente se ha entendido como defensa contra las

enfermedades infecciosas. Hoy por inmunidad entendemos el reconocimiento de lo propio y, la
defensa contra lo no propio y contra aquello que siendo propio está alterado.
Los individuos se defienden de los microorganismos y sustancias extrañas mediante
barreras fisicoquímicas, células fagocíticas, eosinófilos, células líticas naturales (NK), y con una
amplia serie de factores solubles. Estas defensas que no son específicas para cada uno de los
microorganismos o sustancias extrañas (llamados antígenos) se les denomina Inmunidad
Natural o Innata.
Otras formas de defensa están constituidas por células especiales, llamadas linfocitos T y
B, y factores solubles (en especial las inmunoglobulinas/anticuerpos) que aumentan con cada
una de las exposiciones a cada uno de los antígenos. Estas respuestas son específicas para cada
antígeno y a estos mecanismos de defensa se les denomina Inmunidad Adquirida o Específica.
La respuesta inmune innata amplifica la respuesta inmune adquirida, una vez que ésta a
entrado en contacto con el antígeno.
Si bien en la respuesta inmune que se produce en un organismo, actúan todos los
mecanismos de defensa de forma coordinada, académicamente se pueden distinguir dos tipos
de respuesta específica:
a) La Inmunidad humoral mediada por los anticuerpos. Estos son producidos por clones
de linfocitos B específicos para cada antígeno. b) La Inmunidad celular mediada por linfocitos
T. Cada clon de linfocitos T es también específico de antígeno.

La respuesta inmune tiene varias características importantes, la especificidad, la

diversidad, la memoria y la tolerancia.
A) ESPECIFICIDAD
Cada clon de linfocitos B es capaz de responder y producir anticuerpos contra un
antígeno distinto. Los antígenos pueden ser componentes proteicos, polisacáridos o ácidos
nucleicos, presentes o no en microorganismos o células eucariotas. Al interaccionar con un
antígeno, los linfocitos B responderán produciendo anticuerpos frente a ese antígeno en
concreto, pero no frente a otros no relacionados. Por esta razón se dice que el sistema inmune
es específico.
La parte más pequeña de un antígeno a la que se une un anticuerpo se denomina
determinante antigénico. Un anticuerpo producido en respuesta a un estímulo en particular, por
ejemplo un virus, no reconoce toda la partícula viral, sino un determinante antigénico, por
ejemplo una parte de una de sus proteínas.
B) DIVERSIDAD
Se calcula que el sistema inmune es capaz de producir más de 109 tipos distintos de
anticuerpos. Cada tipo es producido por un clon de linfocitos B en particular. Este "repertorio"
de anticuerpos, que se genera por un mecanismo genético complejo, servirá para reconocer y
responder a la mayoría de los determinantes antigénicos a los que un individuo puede
exponerse.
C) MEMORIA
La primera vez que el sistema inmune específico responde contra un antígeno lo hace
lentamente, con poca intensidad y los anticuerpos producidos desaparecen rápidamente de la
circulación, es la denominada Respuesta Primaria. Con cada uno de los contactos posteriores,
con el mismo antígeno, la respuesta inmune es más rápida, más intensa y más duradera, es decir
es más eficiente. A éste tipo de respuesta se le denomina Respuesta Secundaria.

La memoria inmunológica explica porqué un individuo queda protegido frente a una

enfermedad, por ejemplo el sarampión, después de haber superado una primera infección o
haber sido vacunado.
D) TOLERANCIA
Por el mismo mecanismo por el que el sistema inmune se capacita para responder frente
a una gran diversidad de antígenos, genera algunos linfocitos B y linfocitos T que pueden
reconocer componentes del propio organismo. Durante su maduración, sin embargo, estas
células son eliminadas o inactivadas. Éste proceso se denomina tolerancia: el sistema inmune
"aprende" a reconocer lo que es propio y a no responder agresivamente contra ello. Como
consecuencia, todo lo que no sea propio lo considerará, por definición, extraño.
El mecanismo natural de la tolerancia tiene una contrapartida: los trasplantes de órganos
pueden ser rechazados por el sistema inmune actuando de manera similar a como actuaría
frente a agentes patógenos.

LINFOCITOS B
Los anticuerpos son producidos exclusivamente por los linfocitos B. Los linfocitos B
humanos, son células que se generan, e inician su maduración, en la Médula Ósea, expresan
inmunoglobulinas en su membrana y utilizan esta inmunoglobulina de membrana como receptor
para el reconocimiento del antígeno. Estas células activadas por un determinante antigénico y
por diversas señales procedentes de linfocitos T activados, terminan de diferenciarse
convirtiéndose en células que secretan anticuerpos al medio en gran cantidad, es decir, en
células plasmáticas. Los anticuerpos secretados tienen la misma especificidad por el antígeno
que las inmunoglobulinas de membrana y se unirán a los antígenos que iniciaron la respuesta.
Los anticuerpos al unirse a los antígenos van a cumplir varias funciones importantes. Por un lado
pueden bloquear su actividad biológica, por ejemplo neutralizando una toxina o bloqueando la
infectividad de una partícula viral. Por otra parte los anticuerpos pueden facilitar la captación del
antígeno por otras células del organismo, como los macrófagos, que los destruirán y eliminarán.
Además de las inmunoglobulinas (receptor para el antígeno), los linfocitos B expresan en
su membrana diversas moléculas más o menos características, entre las que cabe destacar las
moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase II. Estas moléculas, que
se denominan HLA-II en humanos, están encargadas de presentar el antígeno en forma de
pequeños fragmentos peptídicos a los linfocitos T para que se activen. Con la misma finalidad de
interaccionar con los linfocitos T, los linfocitos B expresan moléculas adicionales entre las que
destacan especialmente B7 (CD80) y CD40. Otras moléculas son los receptores para los
fragmentos C3b y C3d del complemento, receptores para el fragmento Fc de la IgG y moléculas
de activación como CD19, CD20, CD21. Los linfocitos B cuando se activan, expresan en
membrana receptores para citocinas (factores solubles que regulan la respuesta inmune), que
actúan como factores de crecimiento y diferenciación.

LINFOCITOS T
Los linfocitos T se originan en médula ósea y maduran en el Timo. De manera análoga a
como los linfocitos B expresan inmunoglobulinas de membrana que funcionan como receptor de
antígeno, los linfocitos T expresan un receptor antigénico exclusivo de cada clon celular. El
receptor antigénico de los linfocitos T (TCR) tiene la peculiaridad de reconocer antígenos
extraños no en forma libre, sino como pequeños péptidos físicamente asociados a moléculas del
MHC presentes en la membrana de otras células. Al tener lugar el reconocimiento TCR-
(péptido/MHC), el linfocito T inicia su activación y lleva a cabo su función efectora. Además del
TCR los linfocitos T tienen dos importantes moléculas accesorias que se expresan de manera
excluyente: CD4 y CD8. Los linfocitos T CD4+ reconoce péptidos antigénicos asociados a las
moléculas de HLA de clase II, que se expresan en linfocitos B, macrófagos y otras células que se
denominan "presentadoras de antígeno". Las células presentadoras se especializan en presentar
los antígenos que captan del medio extracelular a los linfocitos T CD4+, que decidirán finalmente
si los péptidos son normales o proceden de proteínas extrañas (toxinas, microorganismos,...). En
este último caso los linfocitos T CD4+ se activarán y secretarán citocinas que sirven para regular
la función de otros linfocitos y de diversos tipos de células. También al activarse expresan en
membrana receptores para citocinas, incluso para las mismas que secretan, y moléculas para
interaccionar con linfocitos B e inducir su diferenciación a células plasmáticas. Entre estas
moléculas destaca CD40L, que interacciona específicamente con CD40. Por todas estas razones,
los linfocitos T CD4+ se denominan linfocitos T cooperadores. Por otro lado, los linfocitos T
CD8+ reconoce péptidos antigénicos en asociación con las moléculas de HLA de clase I, que se
expresan en todas las células del organismo exceptuando los eritrocitos. La función de las
moléculas HLA-I es presentar péptidos procedentes de proteínas intracelulares. Las células
infectadas por virus o que han sufrido transformación tumoral, presentarán péptidos que serán
reconocidos como extraños por los linfocitos T CD8+. Al activarse, estos linfocitos adquieren la
capacidad de lisar a la célula que presenta los péptidos extraños. Por esta razón los linfocitos T
CD8+ se denominan "citotóxicos". Los linfocitos T citotóxicos constituyen un arma del sistema
inmune relativamente eficaz para proteger al organismo de la diseminación de infecciones
virales y para eliminar células tumorales, casos en los que los anticuerpos no son eficaces.
Los linfocitos T expresan también otras moléculas, que se denominan accesorias, y que
sirven para interaccionar con mayor firmeza con linfocitos B u otras células y para contribuir a la
activación de los propios linfocitos T. Entre estas moléculas están CD2, CD5, CD11a (LFA1) y
especialmente CD28, cuyo ligando es la molécula CD80 anteriormente nombrada.

CÉLULAS NK
Las células NK derivan de médula ósea, al parecer de un precursor común con los
linfocitos T pero sufrirían maduración extratímica. La denominación NK, Natural Killer o células
líticas naturales, hace referencia a que estas células muestran actividad citotóxica frente a
algunas células tumorales y células infectadas por virus. En esta caso, sin embargo, no requieren
una exposición previa a la célula a lisar ni la expresión de moléculas HLA-I que requieren los
linfocitos T citotóxicos. Por el momento se desconoce si las células NK tienen receptor específico
distribuido clonalmente.

MACRÓFAGOS
Son células importantes en la respuesta inmune natural y puesto que son células
presentadoras de antígeno tienen un papel fundamental en la respuesta inmune adquirida. Los
macrófagos fagocitan sustancias extrañas, las digieren enzimáticamente y presentan los péptidos
resultantes en moléculas MHC-II a los linfocitos T CD4+ para que se activen. Además producen
citocinas inflamatorias, y amplifican la respuesta inmune específica.

GRANULOCITOS
Los granulocitos o células polimorfonucleares constituyen una primera barrera defensiva
del organismo, que actúa rápidamente fagocitando microorganismos antes de que una respuesta
de anticuerpos específicos tenga lugar. Además participan en las respuestas efectoras del
Sistema Inmune respondiendo a estímulos quimiotácticos y aumentando su capacidad fagocítica
al ser activados por citocinas. Los neutrófilos son las células predominantes en las reacciones de
inflamación aguda.

TEJIDO LINFOIDE
El tejido linfoide está constituido por dos grandes grupos de órganos: órganos linfoides
primarios que inician la diferenciación linfoide y órganos linfoides secundarios donde los
linfocitos responden a antígenos extraños.
Los órganos linfoides primarios, en humanos, son: la médula ósea y el timo. Los órganos
linfoides secundarios son: los ganglios linfáticos, el bazo, los tejidos linfodies asociados a las
mucosas y el sistema inmune cutáneo además de otros acúmulos linfoides repartidos por todo
el organismo.

MÉDULA ÓSEA
En la médula ósea se generan las stem cells o células pluripotenciales hematopoyéticas de las
estirpes eritroide, megacariocítica, granulocítica, monocítica y linfocítica. En la propia médula
ósea se incia la maduración de los linfocitos B, antes de su salida al torrente circulatorio. Además,
en la médula ósea hay linfocitos B maduros y gran cantidad de células plasmáticas que provienen
de linfocitos B, que se han activado en los órganos linfoides secundarios y que han recirculado
hasta la médula ósea.
 TIMO
Aquellos linfocitos que tras salir de la médula ósea entran en el timo (timocitos), o bien
mueren (la gran mayoría), o bien maduran hacia linfocitos T.

GANGLIOS LINFÁTICOS
Los ganglios linfáticos son acúmulos de tejido linfoide. En su interior, formando folículos
hay una gran cantidad de células fagocíticas dispuestas a fagocitar los antígenos extraños, que
son transportados hasta ahí a través de los vasos linfáticos. Además, hay linfocitos que
reconocen los antígenos presentes en la membrana de las células fagocíticas activándose y
pudiendo migrar al torrente circulatorio.

BAZO
Los linfocitos y las células accesorias tienen, en el bazo, una localización similar a la de los
ganglios linfáticos. El bazo es el lugar donde se realizan la mayor parte de las respuestas frente a
antígenos circulantes por sangre periférica.

RESPUESTA INMUNE

Todas las repuestas inmunes específicas tienen su inicio en el reconocimiento del

antígeno extraño por los linfocitos. Tras el reconocimiento, los linfocitos se activan proliferando
y, por tanto, expandiendo su clon. A continuación los linfocitos B se convierten en células
plasmáticas productoras de anticuerpos. Unos linfocitos T activan a macrófagos, otros activan a
linfocitos T capaces de lisar células con antígenos extraños, otros linfocitos T son células
cooperadoras de los linfocitos B para que éstos produzcan inmunoglobulinas y, otros linfocitos T
son células supresoras que inhiben la producción de anticuerpos.
Los anticuerpos producidos interaccionan con los antígenos libres formando
inmunocomplejos que son eliminados de la circulación por las células fagocíticas.

Así mismo, los anticuerpos inducen la liberación de proteínas de fase aguda que ayudan
a combatir infecciones.
Los linfocitos T, especialmente los cooperadores, producen proteínas que tienen
actividad sobre las propias células del sistema inmune y sobre otras células, con mecanismos de
acción que recuerdan a las hormonas. A estas proteínas se les denomina citocinas. Las citocinas,
entre otras muchas funciones, aumentan la fagocitosis y las respuestas inflamatorias.

AUTOINMUNIDAD
Como se ha indicado antes el Sistema Inmune distingue lo propio de lo extraño. La falta
de respuesta a las sustancias propias se denomina autotolerancia. En ocasiones se pierde la
autotolerancia y se induce la respuesta inmune contra antígenos propios, a este fenómeno se le
denomina autoinmunidad. El fenómeno autoinmune puede desencadenar una enfermedad
autoinmune.
El fenómeno autoinmune puede ser consecuencia de alteraciones intrínsecas de los
linfocitos B, de los linfocitos T, o de su regulación. Además de las alteraciones inmunológicas que
inducen los fenómenos autoinmunes, se necesitan otros factores genéticos, infecciosos,
hormonales, anatómicos, etc., para que aparezca la enfermedad autoinmune.

HIPERSENSIBILIDAD
La respuesta inmune específica va asociada a mecanismos efectores inespecíficos como
la activación del complemento, activación de las células fagocíticas, inducción de citocinas, etc.,
que no son específicos de antígeno. En ocasiones los fenómenos de inflamación, como
consecuencia de la respuesta inmune, van asociados a lesiones locales o sistémicas. La falta de
control de algunas respuestas excesivas produce patologías denominadas enfermedades por
hipersensibilidad.
 Estas patologías pueden ser desencadenadas por inmunocomplejos, por lisis celular
mediada por el complemento, por lesiones tisulares mediadas por linfocitos T y por anticuerpos
del tipo IgE que activan la degranulación de los mastocitos (la alergia).

INMUNODEFICIENCIAS
Las deficiencias de alguno de los elementos del Sistema Inmune pueden provocar
patologías denominadas inmunodeficiencias. Las inmunodeficiencias pueden ser congénitas o
primarias y adquiridas o secundarias.
Los pacientes con inmunodeficiencias tienen una mayor susceptibilidad a sufrir
infecciones por microorganismos y suelen tener mayor tendencia a sufrir procesos neoplásicos
especialmente los inducidos por virus.
Las inmunodeficiencias adquiridas se suelen relacionar con la malnutrición, neoplasias,
tratamientos inmunosupresores, o enfermedades de tipo autoinmune.
 02 Células Inmunocompetentes
C.Alonso y J.Peña

La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de

diferentes poblaciones celulares, conocidas como células inmunocompetentes. Estas células
son fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas, macrófagos y
polimorfonucleares (tabla 2.1).

TABLA 2.1
Tipos de células inmunocompetentes y
sus funciones principales

Célula Función
B Producción de Igs y presentación Ag.
Th Producción de linfocinas
Tc Citotoxicidad
NK Citotoxicidad y producción de linfocinas
Macrófagos Fagocitosis y presentación de Ag
Dendríticas Presentación de antígenos
Neutrófilos Fagocitosis

Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economía, como

epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y bazo. En
estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica gracias a que a
ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de los vasos linfáticos y
es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta
inmune.

En este capítulo estudiaremos las características morfológicas y fenotípicas más

importantes de estas células inmunocompetentes, así como también el sistema linfático,
especialmente la estructura funcional de los ganglios linfáticos, bazo y timo.

LINFOCITOS T Y B

Los linfocitos son células de tamaño pequeño con un núcleo muy voluminoso y
provistos de una membrana citoplasmática de especial importancia en la regulación de su
funcionalidad. Estas células se dividen en linfocitos T y linfocitos B.

Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las células sanguíneas derivan de una
célula progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hígado y después del
nacimiento en la médula ósea. A esta célula precursora común se le denomina CFU-LH o
Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas (Figura 2.1). Posteriormente esta
célula se diferenciará para dar lugar, por un lado, a la célula madre hematopoyética
pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritrocítica, granulocítico-macrofágica y
megacariocítica. Por otro lado, dará lugar a una célula progenitora unipotencial (CFU-L),
específica para la serie linfoide.
Fig.:2.1 Cada una
de estas células
progenitoras
continuará diferen-
ciándose hacia
otras células
inmaduras,
originándose así
las CFU-E
(precursor
eritrocítico), CFU-
GM (precursor
mielomonocítico) y
CFU-Meg
(precursor
megacariocítico) a
partir de la célula
precursora
hematopoyética.

De la célula madre linfoidea derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que
tras un proceso de maduración, conocido como linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B
respectivamente. En sangre periférica la proporción de linfocitos T es aproximadamente de un
70% mientras que la proporción de linfocitos B es de un 15%. En la Figura 2. 2. Se muestra
una imagen de microscopía electrónica de barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b)
donde pueden observarse las diferencias en su superficie.

Fig.:2.2 Existen otras

células de estirpe lin-
foide que no
presentan carac-
terísticas de linfocitos
T ni B, denominadas
células NK que
poseen actividad
citotóxica y secretora
de ciertas citocinas.

Linfopoyesis

Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también

inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se
transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente,
respectivamente (figura 2.3).
 Fig.:2.3

En los mamíferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se realizan en el timo

(linfocitos T) y en la propia médula ósea (linfocitos B) (Figura 2.4).

Fig.:2.4

Veamos a continuación los aspectos más importantes de la linfopoyesis en el timo y en

la bolsa de Fabricio o en los órganos equivalentes a la misma en los mamíferos.
Linfopoyesis T

El timo es un órgano situado en la parte superior del mediastino anterior, donde

maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto y en el niño, mientras
que a partir de los 10-12 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión
grasa, de tal forma que en el adulto sólo quedan residuos del mismo (Figura 2. 5).

Fig.:2.5 Los precursores de los

linfocitos T, durante el proceso de
maduración intratímica, reciben el
nombre de timocitos. Durante esta fase
mueren muchos timocitos,
aproximadamente el 95 por 100 de
ellos, debido a que se eliminan aquellos
que reconocen los antígenos propios
del organismo. El resto de las células
abandonan el timo, vía sanguínea,
como linfocitos T maduros. Estos
linfocitos colonizan los órganos
linfoideos secundarios, situándose en la
zona paracortical de los ganglios
linfáticos y vainas paracorticales
linfocíticas del bazo.

Se han identificado algunos factores de transcripción que son imprescindibles para la

diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e
IKAROS que controlan el desarrollo de células T y B mientras que GATA-3 solo afecta el
compromiso de las células T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B.

En el timo se han identificado células precursoras que poseen capacidad de generar

células T, NK, B y células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores
mas evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y
células dendríticas en este orden.

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de

moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente en los
diferentes estadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los procesos de
maduración y diferenciación hematopoyéticos. Se les denomina marcadores de diferenciación
hematopoyética ya que son propios de los diferentes estadíos madurativos y pueden ser
utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de
diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie
ninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas células, ya en el timo,
maduran distinguiéndose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes
marcadores de superficie. Así en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2,
añadiéndose en un estadio posterior de maduración (timocito común), el marcador CD1.

Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional, distinguiéndose dos

subpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el
marcador CD4 y que será el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores que
aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen
a los linfocitos T citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la
expresión de la molécula CD1 (Figura 2.6.).
Fig.:2.6 En la Tabla
2.2 se muestran
algunos de los
marcadores de
diferenciación de las
células linfoides de
estirpe T.

Los timocitos
más inmaduros no
expresan CD3, CD4
ni CD8, por lo que
son conocidos como
células triples
negativas. A medida
que van madurando,
en estas células se
produce la
reorganización del
TCR, la expresión
del complejo CD3 y
de las moléculas
CD4 y CD8
conjuntamente
(células dobles
positivas), para
después perder una
u otra quedando
bien como CD4-CD+
o como CD+CD8-.

En el proceso de diferenciación de los timocitos a linfocitos maduros se destruyen gran

número de células, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso de
selección tímica que se realiza en dos fases y está condicionado por el grado de afinidad del
TCR con las moléculas del MHC de las células epiteliales del timo. En una de las fases tanto
los timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo aquellos
timocitos que poseen capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en las células
epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario,
en el proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidad
de reconocer las moléculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clones
celulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efectúa uno u otro proceso, aunque
todo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las moléculas
del MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuaría una selección negativa,
mientras que cuando es baja la selección sería positiva.
 TABLA 2.2
Marcadores propios de las células de estirpe linfocitaria T

PM
Marcador (daltons) Función
CD7 40.000 Activación células T con γδ TCR
CD2 50.000 Receptor para CD58 o LFA-3 y adhesión celular
CD5 67.000 Ligando para CD72
CD1 a, b, c 45.000 Asociado a β-2-microglobulina
CD3 γ 25.000 Asociado al TCR y transmisión señal activación
δ 20.000
ε 20.000
55.000
CD4 Unión al MHC- II en el fenómeno de presentación Ag
α 34.000
CD8 Unión al MHC- I en el fenómeno de presentación Ag
β 34.000
CD44 80.000
Modulación de la apoptosis de linfocitos T.
CD27 55.000
Señal coestimuladora para activación linfocitos T

Mediante el empleo de ratones transgénicos para el TCR se han estudiado los factores
responsables de la maduración de timocitos que conduce específicamente a linfocitos Tc
maduros. Así, cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del MHC clase I las células que
preferentemente se desarrollan son los linfocitos Tc (CD8+), mientras que cuando lo que
reconoce el TCR son moléculas MHC clase II las células que esencialmente se desarrollan
son los linfocitos Th (CD4+).

Linfopoyesis B.

En las aves, la maduración de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, órgano

linfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamíferos. En los mamíferos este
proceso se realiza en la médula ósea.

Fig.:2.7 El
proceso de
diferenciación
conducente a la
formación de
linfocitos B es
independiente de
todo estímulo
antigénico y se
regula por fac-
tores presentes
en el
microambiente
de los órganos
linfoideos
primarios.
Durante el
proceso de
maduración de los linfocitos B, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios
estadios de diferenciación, que incluyen las células pre-pre-B, las células pre-B, células B
inmaduras y linfocitos B maduros (Figura 2.7). En cada uno de estos estadíos de maduración
las células expresan distintas moléculas en la superficie, utilizadas como marcadores de dife-
renciación

En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y función de algunos marcadores de

diferenciación de las células B, que están siendo utilizados para estudiar y clasificar las
enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación linfocítica B
(leucemias y linfomas).

TABLA 2.3
Marcadores diferenciación de linfocitos B
CD Pm Función reguladora de
(daltons)
CD19 95.000 Proliferación cel. B
CD20 35.000 Activación cel. B
CD24 35.000 Diferenciación cel. B
CD10 100.000 Endopeptidasa
CD21 130.000 Receptor de C3d/EBV
CD22 145.000 Ligando de CD45Ro
CD37 45.000 Desconocida
CD40 50.000 Activación/diferenciación

Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m

intracitoplasmática, adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las
cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie
celular. En consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos tipos de
inmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de
reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las
inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (Figura 2.8).

Fig.:2.8 Linfocitos B

Morfológicamente los
linfocitos B son indistinguibles de
los linfocitos T. Sin embargo, es
posible establecer diferencias de
tipo molecular que justifican su
distinta función (Tabla 2.4). La
característica más importante de
los linfocitos B, por contribuir a su
actividad funcional, es el hecho
de que poseen inmunoglobulinas
unidas a su membrana
citoplasmática. Estas
inmunoglobulinas son los
receptores específicos para los
antígenos, de tal forma que
cuando se realiza la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir la
activación del linfocito B y su posterior transformación en célula plasmática. Éstas, son células
más grandes que los linfocitos, muy ricas en retículo endoplásmico, y especializadas en la
síntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas (Figura 2.9.).
Fig.:2.9 También
los linfocitos
B poseen recep-
tores para
mitógenos y para
el virus Epstein-
Barr (EBV).
Precisamente el
tratamiento de
linfocitos con
EBV es el proce-
dimiento de
elección para la
preparación de
líneas celulares de tipo B (inmortalización de una población celular) de gran utilidad en la
actualidad para el estudio de estas células. El receptor que utiliza el EBV en la superficie del
linfocito B es el mismo receptor que la fracción C3d del sistema del complemento o CD21.

TABLA 2.4
Algunas características diferenciales de las
células de estirpe linfocítica

Marcador B T NK
CD2 (Receptor de LFA-3) - +++ +++
CD3 (Asociado a TCR) - +++ -
CD19 +++ - -
CD16 (Recept. de FcγIIIα) - - +++
CD56 (N-CAM) - - +++
CD11b (Recep. C3bi) - - ++
CD11a (LFA-1) -- +++ +++
Ig de superficie ++++ - -
HLA-clase I +++ +++ +++
HLA-clase II +++ - -

Linfocitos T

Los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por, al menos, tres
tipos diferentes de células. Entre los marcadores de diferenciación que definen los linfocitos
cabe destacar el marcador CD2 que actúa de receptor para la molécula LFA-3, fundamentales
para la unión entre el linfocito y la célula diana. En la Figura 2.2b se muestra una imagen de un
linfocito T al microscopio electrónico de barrido.

Los linfocitos T poseen receptores específicos para los antígenos. Estas moléculas
conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnología de DNA
recombinante, resultando ser altamente polimórficas y de gran importancia funcional.
Estructuralmente constan de dos cadenas glicoproteicas ancladas en la membrana celular y
unidas por puentes disulfuro y que estudiaremos en el capítulo 7. El receptor T se encuentra
asociado estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3.

Tipos de linfocitos T

No todos los linfocitos T son idénticos entre sí. Analizando las características funcionales
de los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre sí que
deben basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas células. Los tres tipos de
linfocitos T funcionalmente distintos son:

• Células T de colaboración (T helper cells).

• Células T citotóxicas (T cytotoxic cells).
 • Células T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)

Células T de colaboración (Th)

Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciación y desarrollo

de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de producción de
linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) e interferón
gamma. Fenotípicamente, la característica esencial de esta subpoblación linfocitaria viene
definida por la presencia de la molécula CD4 en la superficie celular. Esta molécula es de gran
importancia funcional y también se utiliza para la cuantificación de esta subpoblación. Se
distinguen dos poblaciones diferentes de estas células, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e
interferón gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6.

Células T citotóxicas (Tc).

Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotóxica, siendo,
por tanto, los principales responsables de los fenómenos de citotoxicidad de la respuesta
inmune celular. Estas células se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo
hacen los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras moléculas importantes funcionalmente
tales como CD2 y LFA-1.

Células T supresoras (Ts) y/o reguladoras.

Estos tipos de células poseen acción reguladora de la respuesta inmune. La

regulación de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el
comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los
componentes propios del organismo. Estas células expresan en su membrana moléculas CD8
al igual que lo hacen los linfocitos T citotóxicos y su mecanismo de acción no solo no es muy
bien conocido en la actualidad sino que también la propia presencia de estas células se está
cuestionando.

Células Asesinas Naturales (NK)

Fig.:2.10 En la década
de los años 70
Herberman observó
que los linfocitos
obtenidos de individuos
sanos eran capaces de
destruir células
tumorales sin que
existiera sensibilización
previa. La citotoxicidad
mediada por estas
células se denominó
citotoxicidad natural, y
a las células encar-
gadas de desarrollar
esta actividad se las
denominó Natural Killer (NK) o células asesinas naturales. Estas células representan
aproximadamente el 10% de las células mononucleares de sangre periférica y fenotípicamente
no poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercer
tipo de células linfoides conocido anteriormente como linfocitos nulos o tercera población.
Desde el punto de vista morfológico la mayoría de las células con actividad NK corresponden
con los linfocitos granulares grandes (LGL) por su gran tamaño y la presencia de abundantes
gránulos citoplasmáticos (Figura 2. 10.). Aunque hoy se sabe que los linfocitos pequeños
también pueden desarrollar esta acción citotóxica.
 Las células NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de las
inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos así
como tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie las
moléculas CD16 y CD56 y para su acción citolítica no requieren la expresión de moléculas del
MHC en la célula diana. Estas células son responsables de la citotoxicidad celulomediada
dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen células con antígenos extraños en su
superficie frente a los que se han producido anticuerpos.

Las células NK contribuyen a la defensa frente a células infectadas por virus, bacterias,
hongos y parásitos. Pero la principal actividad de la célula NK es su capacidad de actuar frente
al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión y la formación de metástasis. El
síndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK y cursa con una
alta incidencia de tumores.

Las células NK derivan de células hematopoyéticas stem cell presentes en el hígado

fetal o en médula ósea del adulto. Su proceso de maduración se efectúa fuera del timo en
órganos linfoides periféricos, desconociéndose los procesos requeridos para que esta
diferenciación se produzca, y el órgano donde se desarrolla. Esto explica que no se afecten
sustancialmente los niveles de células NK en animales atímicos y en inmunodeficiencia severa
combinada observada tanto en animales como el hombre. También las células NK podrían
derivar directamente, de las células doble negativas que sabemos son también CD16 positivas
que se encuentran en el timo y que son precursoras de las células T.

Células mielomonocíticas

Las células inmunocompetentes de estirpe mielomonocítica son los macrófagos y los

granulocitos. Ambos tipos de células proceden de un precursor común, la CFU-GM o Unidad
formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Esta célula progenitora,
mediante un proceso de diferenciación, dará lugar a dos series de células sanguíneas: a) la
serie mieloide, cuyo último eslabón madurativo son los granulocitos, y b) la serie monocítica,
cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los macrófagos. El proceso de diferenciación y
maduración de las células monocíticas en médula ósea se denomina monopoyesis y al proceso
de formación y maduración de las células mieloides se le conoce como mielopoyesis,

Fig.:2.11
Monopoyesis

Durante el
proceso de maduración
de los macrófagos, a
partir de la célula
progenitora (CFU-GM)
de médula ósea, se
distinguen varios esta-
díos diferenciativos,
que incluyen los mono-
blastos, promonocitos,
monocitos y ma-
crófagos. En cada uno
de estos estadíos de
maduración las células
expresan distintas
moléculas en su
superficie, cuya
función, en la mayoría
de los casos, es aún
desconocida (Figura
2.11). Las mejor caracterizadas son las moléculas CD16 y CD11b que, como ya hemos
indicado, actúan como receptores para el extremo Fc de la IgG y para la fracción C3bi del
complemento respectivamente.
 TABLA 2.5
Marcadores de de células mielopoyéticas

CD Pm* Función
CD33 67 Desconocida
CD34 120 Desconocida
CD35 190 Receptor C3b
CD14 55 Receptor LPS/LBP
CD15 - Adhesión neutrófilos
CD16 50 Receptor FcgIII
CD11a 180 Adhesión celular
CD11b 160 Receptor C3bi
CD13 150
*103 dalton

En la Tabla 2.5 se detallan algunas características de estos marcadores, muchos de los

cuales están siendo utilizados para clasificar las leucemias de estirpe monocítica.

Mielopoyesis

TABLA 2.6 El proceso de

Algunas características diferenciales diferenciación de los granulocitos
de las células de estirpe mielomonocítica en médula ósea incluye varios
estadíos madurativos:
mieloblasto, promielocito,
Características Macrófago Granulocito
mielocito, metamielocito y
Fagocitosis +++ +++ granulocito. En cada uno de
Producción de Il-1 +++ - estos eslabones diferenciativos
Recep. FcgII(CD16) + +++ las células mieloides expresan
Recep. C3bi (CD11b) +++ + distintas moléculas de superficie.
Receptor Il-2 +++ - Los marcadores de
CD14 +++ - diferenciación son compartidos,
en su mayoría, con células de la
CD17 + +++
serie monocítica ya que, como
HLA- clase I +++ +++ hemos indicado anteriormente,
HLA- clase II +++ - ambas estirpes celulares tienen
un origen común.

En la Tabla 2.6 se resumen algunas de las características diferenciales de los

macrófagos y granulocitos. Se observa que los granulocitos carecen de la propiedad de
sintetizar interleucina 1 y además no poseen la molécula CD14 ni los antígenos de
histocompatibilidad clase II.

Macrófagos

La denominación de macrófagos engloba, en realidad, a una serie de células con

características ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares del
organismo. Así, los macrófagos van a recibir diferentes denominaciones según los diferentes
tejidos donde se encuentren (Tabla 2.7). A este conjunto de células hísticas, se le da la
denominación genérica de sistema retículo endotelial o sistema mononuclear fagocítico.
 TABLA 2.7 Los macrófagos son células
Denominación macrófagos según su localización grandes con un solo núcleo, un aparato
de Golgi muy desarrollado, gran
cantidad de lisosomas y muy ricos en
Localización Denominación enzimas de diferentes tipos, entre los
Sangre Monocitos que destacan proteasas, peroxidasas y
Tejido conectivo Histiocitos lipasas. Estas células poseen, además
Hígado Células de kupffer de la capacidad fagocítica ya indicada,
Pulmón Macrófagos capacidad de adherencia a los tejidos,
Hueso Osteoclastos al vidrio y al plástico, así como una gran
Sistema nervioso Células microglía movilidad en estas superficies
Cavidad peritoneal Macrófagos peritoneales (quimiotaxis). Los macrófagos tienen
una vida media de varios meses.
Poseen también gran actividad metabólica, sobre todo en lo que se refiere a síntesis de
proteínas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la Figura 2.12 se muestra una imagen
al microscopio electrónico de barrido correspondiente a un macrófago.

Fig.:2.12 Los macrófagos poseen en

su membrana una serie de
receptores de gran importancia
funcional, como son los receptores
para la fracción Fc de la IgG,
receptores para las fracciones C3bi
y C3b del complemento que se
conocen como CD-11b y CD-35 y
los receptores para interleucinas e
interferones, todos ellos, de gran
interés en la iniciación de la
respuesta inmune.

Granulocitos

Fig.:2.13 El otro grupo de células, los

granulocitos neutrófilos, se caracterizan
por poseer una vida muy corta (vida
media de menos de 48 horas) por lo que
se encuentran en continua renovación,
para mantener los niveles sanguíneos.
Son células de gran tamaño cuya
característica más llamativa es la
segmentación del núcleo en varios
lóbulos. Se les denomina también
polimorfonucleares neutrófilos. En la
sangre estas células se encuentran en
período de tránsito hacia los tejidos, donde esencialmente ejercen sus funciones, al igual que
ocurre con los otros tipos de polimorfonucleares: eosinófilos y basófilos (Figura 2. 13.).

Otras células

Además de las células tratadas hasta el momento, hay otras células que pueden
intervenir como células inmunocompetentes. Estas son los eosinófilos, basófilos, células
cebadas, células dendríticas y células de Langerham.
Fig.:2.14 Las células dendríticas, son de
gran importancia en la presentación
antigénica a los linfocitos y se encuentran
en los ganglios linfáticos y en el bazo.
Fenotípicamente estas células se
caracterizan por poseer en su membrana
una gran densidad de moléculas de
histocompatibilidad de clase II. En la Figura
2.14.se muestra una imagen de
microscopia electrónica de barrido
correspondiente a una célula dendrítica.

Las células de Langerham de la

epidermis, cuya característica morfológica
más llamativa es la presencia de gránulos
en raqueta de tenis denominados gránulos
de Birbeck, también son ricas en antígenos
MHC-clase II. Su misión es captar y transportar los antígenos extraños hasta los ganglios
linfáticos de la proximidad, a través de los vasos linfáticos. Durante su paso por los vasos
linfáticos estas células se adaptan y cambian de morfología denominándoselas células a vela.
Una vez en el ganglio linfático las células a vela se introducen en la paracorteza que es el área
de las células T, se interdigitan y presentan el antígeno a los linfocitos T. Ahora estas células
presentadoras reciben la denominación de células interdigitadas reticulares por su particular
disposición en los ganglios.

ANTIGENOS DE DIFERENCIACION

En la membrana plasmática de los linfocitos se han podido identificar múltiples

moléculas, gracias al empleo de la tecnología de los anticuerpos monoclonales (AcMo). A
estos antígenos y se les denominan antígenos de diferenciación. La celebración periódica de
talleres (workshops) internacionales, donde los investigadores remiten sus AcMo para la
realización de estudios multicéntricos, ha propiciado la progresiva sistematización de la
abundante información obtenida. Estos se adscriben, según su especificidad, a grupos de
diferenciación conocidos como CD ó clusters of differentiation, cada uno de los cuales incluye
a todos aquellos AcMo que reconocen una misma molécula o, en casos excepcionales, un
complejo molecular (ej. CD3). Los antígenos de diferenciación leucocitaria son estructuras cuya
distribución no está necesariamente restringida a estos tipos celulares; no obstante, algunos
pueden llegar a constituir, por su patrón selectivo de expresión, marcadores de diferentes
propiedades de la célula, tales como: la estirpe de diferenciación a la que pertenece, su estadio
madurativo, el estado de activación metabólica o, incluso, su especialización funcional.

La secuencia habitual seguida en la caracterización de un antígeno de diferenciación

se inicia con el análisis de su distribución celular y tisular, habitualmente realizado por técnicas
de inmunofluorescencia, combinadas con la citrometría de flujo, y métodos
inmunohistoquímicos. El aislamiento para su análisis electroforético se realiza por medio de
técnicas de inmunoprecipitación, a partir de lisado de células radiomarcadas, que permiten
valorar algunas de las principales características bioquímicas tales como su masa relativa (Mr),
punto isoeléctrico (pI), la presencia de uniones covalentes intercatenarias, y determinadas
modificaciones postraduccionales (ej. glicosilación, fosforilación), así como explorar el proceso
de biosíntesis.

DISTRIBUCION DE LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES.

Las células que componen el sistema linfoide se agrupan formando órganos

discretamente encapsulados o bien acúmulos difusos de tejido linfoide (Figura 2.15). Los
órganos linfoides contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios
(órganos centrales) y en secundarios (órganos periféricos).
 Fig.:2.15

Los órganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, es

decir, donde los linfocitos se diferencian a partir de células madre linfoides y proliferan y
maduran hacia células con capacidad efectora. En mamíferos, incluyendo al hombre, los
linfocitos T son producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hígado
fetal y en la médula ósea fetal y adulta. En los órganos linfoides primarios, los linfocitos
adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre
autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados.

Los órganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfáticos y MALT
(mucosal associated lymphoid tissue) (amígdalas, placas de Peyer del intestino y cúmulos
linfoides del tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las células implicadas
(macrófagos, células presentadoras de antígeno, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí
y con el antígeno.

Órganos linfoides primarios

Timo

Es un órgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posición retroesternal sobre

la cara anterior del pericardio. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y
cuarta bolsas faringeas, de aparición muy temprana en el embrión. En el hombre su estructura
aparece completamente desarrollada en el tercer mes de gestación. El parénquima tímico está
constituido por una malla de células epiteliales rellena de células linfoides (denominadas
timocitos) y se organiza formando lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas. Dentro de
cada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de
los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos (Figura 2.16.).
Fig.:2.16 El estroma del timo
está constituido
fundamentalmente por la malla
de células epiteliales que
adoptan diferentes formas. En
la médula se hallan también
células dendríticas
interdigitadas, derivadas de la
médula ósea, que son células
presentadoras de antígeno. En
la unión corticomedular se
hallan también macrófagos. En
la médula existen, además,
unas estructuras denominadas
corpúsculos de Hassal forma-
dos por células epiteliales y
macrófagos dispuestos de
forma concéntrica. Las células
epiteliales del timo, tanto de la
corteza como de la médula, expresan una gran riqueza en moléculas del MHC clase II,
imprescindibles para el reconocimiento de autoantígenos por los linfocitos T.

Bursa de Fabricio y su equivalente en mamíferos

En las aves, los linfocitos B se diferencian en la bolsa de Fabricio, órgano constituido

por un segmento intestinal con pliegues dirigidos hacia una luz central. Estos pliegues se
componen de tejido linfoide formando corteza y médula. En los mamíferos, islotes de tejido
linfoide en el hígado fetal y en la médula ósea fetal y adulta se ocupan de la producción de
linfocitos B.

Órganos linfoides secundarios

Bazo

Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y cerca

del diafragma. Su superficie externa se compone de una cápsula fibrosa con algunas fibras
musculares lisas y penetra profundamente en el parénquima del órgano. Básicamente, en el
bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio vascular para hematíes y la pulpa blanca
que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central,
presentando áreas T y B. Las células T se disponen más próximas y alrededor de la arteriola
central, mientras las células B se disponen exteriores a la misma. También son frecuentes las
células reticulares dendríticas y macrófagos en el centro germinal, así como macrófagos
especializados en la zona marginal (área que rodea a los folículos linfoides) que junto a las
células foliculares dendríticas de los folículos primarios (folículos no estimulados sin centro
claro germinal) se ocupan de la presentación del antígeno al linfocito B (Figura 2.17.)
 Fig.:2.17

Ganglios linfáticos

Conforman junto a los vasos linfáticos una compleja red corporal cuya función es filtrar
los antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulación desde la
periferia hasta el ducto torácico.

Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hilio

donde los vasos sanguíneos entran y salen respectivamente. Básicamente, se distingue un
área B denominada córtex, un área T denominada paracórtex y un área medular central (Figura
2.18.).

Fig.:2.18
 El paracórtex, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno
(células interdigitantes o histiocitos de la zona T) quienes presentan abundantes antígenos
MHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separados
por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las células
plasmáticas y los macrófagos sinusales de los ganglios linfáticos.

Fig.:2.19 El córtex contiene agregados

de linfocitos B dispuestos formando
folículos primarios y secundarios. Los
folículos primarios son primordiales sin
centro claro germinal (anteriores al
estímulo antigénico) y los folículos
secundarios poseen claros centros
germinales (tras el estímulo antigénico).
Estos últimos contienen además células
presentadoras de antígeno y algunos
macrófagos, linfocitos T, y células NK,
quienes junto a los macrófagos
sinusales parecen jugar un papel en el
desarrollo de la respuesta de las
células B, como su adquisición de
memoria; esta parece ser la función
primordial de los centros germinales
(Figura 2.19.).

Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

Fig.:2.20 Acúmulos dispersos de tejido

linfoide no encapsulado se observan
frecuentemente en diversos órganos,
particularmente en áreas submucosas
gastrointestinales, respiratorias y
urogenitales. Los elementos linfoides se
encuentran formando agregados difusos
u organizados formando folículos con
centro claro germinal (Figura 2.20).

En el tracto intestinal, se
observan elementos linfoides difusos en
la submucosa del órgano, y formando
folículos linfoides con centro germinal en
las denominadas placas de Peyer. El
epitelio que reviste las placas de Peyer
transporta el antígeno y en sentido
inverso, la IgA secretora producida por
las células plasmáticas muy abundantes en el epitelio (Figura 2.21.).
 Fig.:2.21

En el hombre, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales

en las amígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.

CIRCULACIÓN LINFOCITARIA

Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios, pasan al torrente
circulatorio, a través del cual circulan por el organismo. A los tejidos llegan a través del torrente
sanguíneo, siendo recogidas por los vasos periféricos del sistema linfático que las conduce a
los distintos ganglios linfoideos, de donde pueden de nuevo volver a la sangre y a los diferentes
tejidos o almacenarse en el bazo (Figura 2.22).

Fig.:2.22

En la Tabla 2.8 se recoge la proporción de leucocitos en sangre.

 TABLA 2.8 De esta forma el contacto de los
Leucocitos en sangre linfocitos con los antígenos se puede
establecer en el organismo a nivel de los
diferentes tejidos, sistema linfático, bazo y
Tipo % sangre, aunque es fundamentalmente a nivel
Neutrófilos 40-75 de los ganglios y el bazo donde se puede
desarrollar una respuesta inmune, ejerciendo
Eosinófilos 5
una acción, bien local en ganglios y bazo, o
Basófilos 0.5 bien general, dado que los elementos
Linfocitos 20-50 efectores (las inmunoglobulinas y linfocitos
Monocitos 1-5 activados) pueden ser distribuidos por toda la
economía a través del sistema circulatorio y
linfático. En la Figura 2.23. se representa un esquema de las circulaciones sanguínea y linfática
con la distribución porcentual de los linfocitos en sangre, bazo y órganos linfáticos.

Fig.:2.23

BIBLIOGRAFIA

1. Lewis, C.E. and McGee, J.O.D. (1992). The Macrophage. IRL Press.
2. Lewis, C.E. and McGee, J.O.D. (1992). The Natural Killer Cell. IRL Press.
3. Nasal, G.J. (1997). Annual Review of Immunology, 1. P.F. Ed. Metzger
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

TEMA 2
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

El sistema inmune de los vertebrados superiores está compuesto por una variedad
de células morfológica y funcionalmente diferentes, que se diferencian a partir de células
primordiales pluripotenciales. Todos estos tipos celulares ejercen funciones diferentes,
interaccionando constantemente entre sí. Estas interacciones pueden estar mediadas por
contacto físico o a través de factores solubles que ejercen su función en células con
receptores específicos. Las células que forman el sistema inmune se organizan a su vez
en tejidos y órganos, estructuras que reciben el nombre genérico de sistema linfoide. Los
tejidos y órganos linfoides se pueden dividir en primarios o centrales y en secundarios o
periféricos. Los órganos primarios son los lugares de la linfopoyesis, mientras que los
periféricos son los lugares de interacción entre las distintas células y tienen como misión
proveer un ambiente favorable para que se desencadenen las respuestas inmunológicas.

2.1 Hematopoyesis: linfo y mielopoyesis:

Ya vimos en el capítulo anterior cuáles eran los tipos celulares fundamentales tanto de la
inmunidad innata como de la adquirida (diapositiva 2.3). Todas las células del s. inmune
provienen de células madre pluripotenciales o stem cells. Del hígado embrionario
surge la médula ósea (diapositiva 2.4), allí existen stem cells que dan lugar a todas las
células. Las células stem de la médula ósea siguen dos líneas fundamentales de
diferenciación :
linaje mieloide,
linaje linfoide.

Del progenitor mieloide o promielocito (diapositiva 2.5) derivan los eritrocitos e

inflamocitos , este último grupo se subdivide en :
Megacariocitos: que van a originar las plaquetas,
Mastocitos,
Granulocitos (Eosinófilos , Basófilos y Neutrófilos)
Fagocitos (Eosinófilos , Neutrófilos , Macrófagos y Monocitos)

Existen múltiples células dendríticas con distintos precursores (tanto mieloides como
linfoides). Del progenitor linfoide derivan :
Algunas células dendríticas,
Linfocitos B,
Linfocitos T (tanto cooperadores Th, como citotóxicos Tc)
Linfocitos NK,

Aparecen señaladas en la figura, además, algunas agrupaciones morfológicas de células

(granulocitos) pero también agrupaciones funcionales: inflamocitos (células que participan
en el proceso inflamatorio), fagocitos (células con capacidad fagocítica) y células
presentadoras de antígeno (linfocitos B, Monocitos-macrófagos y células dendríticas).

2.2. Las células

a) Promielocito (diapositiva 2.6):

Tiene forma esférica, es el precursor entre otros de los granulocitos. Tiene gránulos 1º
azurófilos, Aparato de Golgi (AG) muy desarrollado, y un núcleo sencillo. Su Retículo
endoplásmico rugoso (RER) está poco desarrollado.

1
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

b) Granulocitos:
Neutrófilo o Polimorfonuclear (diapositiva 2.7): presentan núcleo multilobulado, con AG
poco desarrollado y gránulos primarios y secundarios además de gránulos de glucógeno.
Eosinófilo (diapositiva 2.8): su núcleo es, normalmente, bilobulado. Presenta un AG poco
desarrollado y gránulos con centro cristalino.
Basófilo (diapositiva 2.9): núcleo con lobulaciones suaves. Tiene gránulos primarios,
otros con cristaloides y estructuras lamelares concéntricas y gránulos pequeños con
glucógeno. Su RER y AG están poco desarrollados.

c) Mastocitos (diapositiva 2.10):

Durante un tiempo se creyó que mastocitos y basófilos eran el mismo tipo de células (la
primera en tejidos y la segunda en la sangre). Hoy se sabe que son dos estirpes celulares
diferentes con funciones muy similares: liberación de mediadores inflamatorios (en tejidos
o en sangre, respectivamente). Los mastocitos tienen un núcleo sencillo y gran profusión
de microvilli en su superficie. Pero además, hay otras diferencias entre ambos tipos
celulares (diapositiva 2.11):
1º-Los basófilos viven en sangre periférica y los mastocitos en el tejido conectivo y
mucosas.
2º-Los basófilos tienen núcleo bilobulado y los mastocitos núcleo sencillo.
3º-El diámetro de los basófilos es de 10 micras y los mastocitos llegan a las 30 micras.
4º-Los basófilos tienen gránulos de glucógeno y los mastocitos no.
5º-Los gránulos en los mastocitos son más pequeños y están en mayor número.

d) Plaquetas (diapositiva 2.12).

Son células anucleadas que derivan del megacariocito, por fragmentación. Presentan
grandes vacuolas y gránulos (de glucógeno entre otros) .En su citoplasma hay
microtúbulos concentrados en la zona exterior.

e) Monocitos (diapositiva 2.13) y Macrófagos (diapositiva 2.14):

El macrófago pueden tener forma y función diferentes según el tejido en el que se
encuentren, además de recibir distintos nombres:
Monocito al macrófago en sangre,
Histiocito al macrófago en los tejidos,
Osteoclasto al macrófago en los huesos ,
Microglía a los macrófagos del tejido nervioso.
Célula de Kupffer: macrófagos del hígado

Todos ellos hacen dos cosas: 1) fagocitan y digieren patógenos y 2) avisan mediante
factores solubles a otras células para que echen una mano con la infección y para reparar
el posible desaguisado que haya hecho el patógeno.
En cualquier caso , presentan un núcleo simple o ligeramente lobulado. Su AG es
mediano; en el macrófago existen vacuolas fagocíticas, lisosomas (1º ´s y 2º´s).Sus
mitocondrias son filamentosas. Presentan cuerpos multilaminares y pueden
aparecer pseudópodos en la superficie celular (en el caso de los macrófagos) o
microvellosidades (en el caso de los monocitos).

2
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

f) Linfocitos T y B en reposo (diapositiva 2.15):

Los linfocitos T y B, cuando no están activados presentan un gran núcleo simple
rodeado por una aureola de citoplasma (en anillo), AG pequeño , pocos gránulos y RER
poco desarrollado. Además tiene gran número de ribosomas libres.
Los linfocitos B, al activarse deben sintetizar Inmunoglobulinas; sufren una diferenciación
final a Células Plasmáticas (diapositiva 2.16). Para una síntesis activa de proteínas, su
RER y AG ocupan gran parte del contenido celular y su núcleo pasa a ocupar menos
espacio y presenta una estructura en rueda de carro (la heterocromatina representa los
radios).

g) Linfocitos NK (diapositiva 2.17):

También llamados Linfocitos grandes granulares (LGL): tienen un núcleo simple, con un
AG mediano y gran profusión de gránulos (para su función lítica) en el citoplasma.

h) Células dendríticas (diapositiva 2.18):

Poseen velos o pseudópodos de gran envergadura, su citoplasma es claro con pocos
gránulos. Las mitocondrias se han redondeado. Su núcleo es simple con un nucleolo. Su
AG y RER están poco desarrollados. Existen tres tipos dependiendo de la localización:
I)Las células dendríticas del tejido linfoide se denominan interdigitantes .Existen en la
médula ósea y timo. También se llaman de la zona marginal, cuando están presentes en
bazo.
II)Las células dendríticas de los tejidos sólidos no linfoides se denominan células de
Langerhans (cuando se localizan en la epidermis) y células inersticiales (corazón y
riñón).
III)Las células dendríticas de los fluidos se denominan células veladas (conductos
linfáticos aferentes) o células dendríticas sanguíneas.

2.3 Funciones y gestión de receptores para antígenos:

En sangre no existen ni mastocitos ni macrófagos (diapositiva 2.19). Los linfocitos tienen
3 subtipos fundamentales (T: 70-75 %, B: 15 – 20 %, NK 5-10%). Las plaquetas son las
más abundantes, seguida por neutrófilos, linfocitos, y otras células.
A parte de fagocitar (diapositiva 2.20), los macrófagos inician la respuesta inmune y
son responsables de la hipersensibilidad retardada y los neutrófilos fagocitan en
respuesta a señales (complemento y anticuerpos). Durante la Fagocitosis: se
forman fagosomas y al fusionarse con lisosomas se lisa la bacteria.Los eosinófilos
pueden llegar a fagocitar aunque su función principal es la respuesta frente a
parásitos (diapositiva 2.21): los gránulos del eosinófilo les exocita y las sustancias
liberadas (toxinas ) atacan al parásito.Tienen actividad citotóxica y neurotóxica.
Exocitosis e inflamación: los mastocitos y basófilos reconocen patógenos
concretos y liberan sus gránulos al medio, provocando reacciones de
hipersensibilidad. En sus gránulos, se encuentran grandes cantidades de
mediadores inflamatorios preformados (diapositiva 2.22) provocando:
a)vasodilatación, b)quimiotáxis, c)edema (hinchazón), d) extravasación de células al
tejido. Uno de los componentes de los gránulos provoca quimiotáxis , son las
quimiocinas. Su concentración disminuye progresivamente al alejarse del foco de
liberación y atraen a macrófagos y leucocitos y a mastocitos.

3
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

Las células NK realizan una función de vigilancia de ausencias , al perder una

célula marcadores que deberían tener la asesinan. Esto sucede en procesos
tumorales e infecciones virales.

Para realizar sus funciones, estas células presentan una serie de receptores en su
superficie celular (diapositiva 2.23):
a) Algunos reconocen estructuras del propio patógeno: existen en células de la
inmunidad natural, fagocitos, dendrocitos e inflamocitos. Incluyen receptores MR
(manosa), SR (scavenger), LPSR (lipopolisacáridos) que reconocen estas
sustancias directamente en la superficie de los patógenos.
b) Otros reconocen patógenos opsonizados por proteínas del sistema inmune:
como las Inmunoglobulinas (FcR) o fragmentos de activación del sistema de
complemento (CR). Estos receptores están presentes en células de la inmunidad
innata (fagocitos, dendrocitos, inflamocitos, linfocitos NK) y de la inmunidad
adaptativa (Linfocitos B).
c) Receptores de linfocitos NK: NKPR1 (receptor de lisis) reconoce azúcares en la
superficie de otras células , KIR (receptor de inhibición) reconoce péptidos propios
en la cavidad de moléculas MHC de clase I. Hay un equilibrio entre receptores de
lisis e inhibitorios (diapositiva 2.24) para decidir si la célula NK va a proceder o no
a la lisis de la célula diana.
d) Receptores específicos de linfocitos T y B: los linfocitos T presentan el TcR (en
sus 2 formas: γ−δ o α−β) y los linfocitos B presentan el BcR (que incluye la
Inmunoglobulina de superficie. Estos receptores reconocen el patógeno en
pequeños péptidos dentro del antígeno HLA (caso del linfocito T) o intacto y en
solución (caso del linfocito B). Además, los linfocitos T pueden ser de dos tipos:
cooperadores (Th) o citotóxicos (Tc), según su función. En cada caso presentan un
co-rreceptor diferente: CD4 y CD8 alternativamente que reconoce porciones
conservadas de los antígenos HLA de clase II o clase I, respectivamente.

4
 Indice de contenidos del Tema 2
Células del Sistema Inmune

2.1 Hematopoyesis:
Hematopoyesis: linfo y mielopoyesis
2.2 Las Células:
lulas:
* Granulocitos:
Granulocitos: Eosinó
Eosinófilos,
filos, Basó
Basófilos y Neutró
Neutrófilos / Mastocitos
* Plaquetas,
Plaquetas, Monocitos-
Monocitos-Macró
Macrófagos
2.-
2.-Células del sistema * Linfocitos (T y B), Células plasmá
plasmáticas y LGL (linfocitos NK) NK
Inmune * Células dendrí
dendríticas
2.3 Funciones y gestió
gestión de receptores para antí antígenos
(Células de la inmunidad innata y
especí
específica)
fica)

1 2

Elementos básicos del Sistema Saco embrionario de

Yolk
Inmune
Elementos no específicos Elementos específicos
Hígado fetal
Macrófagos Linfocitos:
Neutrófilos T Médula ósea Timo
Basófilos B
Eosinófilos APCs Linfocitos Linfocitos T
Monocitos
Linfocitos NK Granulocitos Linfocitos B
Trombocitos
Mastocitos Eritrocitos
3 4
 Célula hematopoyética
Promielocito
pluripotente

Progenitor Progenitor
mieloide linfoide
Gránulos 1º
azurófilos Retículo endoplásmico
rugoso (RER)
Inflamocitos

Vacuolas Nucleo sencillo

(?) NK

Linfocito B Linfocito Th Linfocito Tc Linfocito NK

(cooperador) (citolítico) Microtúbulos Centriolo
Eritoblasto Megacariocito Mastocito Basófilo Eosinófilo Neutrófilo Macrófago Monocito Célula
dendrítica Nucleolo
Granulocitos
Golgi (muy Heterocromatina
Fagocitos
desarrollado)

Eritrocito Plaquetas Th1 Th2 Linfocito Tc Linfocito NK

Célula
Células presentadoras de plasmática
activado activado
antígeno profesionales

Fig. 2.1. Todas las células del sistema inmune provienen de células hematopoyéticas pluripotentes. NK (natural killer): linfocito citolítico natural.

5 6

Neutrófilo Eosinófilo

Retículo endoplásmico
rugoso (RER)
Núcleo multi- Gránulos 1º
lobulado azurófilos

Gránulos con
Gránulos 2º centro cristalino
específicos
Golgi
pequeño Núcleo bi
lobulado

Gránulos de Golgi
glucógeno pequeño

7 8
Basófilo Mastocito

Profusión de Profusión de
gránulos microvilli

Nucleo sencillo

Gránulos con
Golgi muy cristaloides y Golgi pequeño
pequeño estructuras lamelares
concéntricas
RER reducido

RER muy
reducido

Gránulos de
glucógeno
Núcleo
lobulado (suave)
9 10

Plaquetas
Similitudes y Diferencias entre Basófilos y Mastocitos:

Característica Basófilos Mastocitos

Vacuolas Microtúbulos

Distribución Sangre Tej. Conectivo y mucosas Gránulos de glucógeno

Diámetro 10-12 um 20-30 um
Gránulos glucógeno SI NO
Superf. Celular microvilli plano microvilli largos y profusos
Núcleo bi-lobulado simple
Gránulos
Gránulos pocos y grandes muchos y pequeños

11 12
Monocitos Macrófagos
Pseudópodos
Acúmulos lipídicos

Núcleo sencillo ó
suavemente lobulado RER pequeño
Vacuola fagocítica
Gránulos pequeños
Lisosomas 1ºs
(lisosomas)
Cuerpos
multilamelares Lisosomas 2ºs

Mitocondrias filamentaosas

Golgi mediano Golgi mediano

RER pequeño
Núcleo simple con nucleolo
Vesículas

13 14

Linfocito (T, B) Célula plasmática (B)

Gránulos

Golgi pequeño Golgi grande

Centriolo RER abundante

Núcleo compacto
Citoplasma en llanta distribución radial
de heterocromatina
Núcleo grande y sencillo
con nucleolo

Ribosomas libres
Citoplasma engrosado
RER muy reducido

15 16
Linfocito NK (LGL) Células dendríticas
Núcleo simple
Citoplasma irregular, alargado, casi vacío
Vesículas con pseudópodos y “velos”.

Profusión de gránulos

Gotas lipídicas
Golgi mediano Tipos de células dendríticas
Célula Tejidos
Mitocondrias redondeadas
Mitocondrias *Interdigitante Médula o Timo
*De zona Marginal Bazo Núcleo simple con nucleolo pequeño
*Cél. Langerhans Epidermis
*Intersticial Otros tejidos Golgi pequeño
(corazón, riñón) RER
muy reducido
*Cél. Velada Linfa aferente
*De Sangre Sangre

17 18

Fagocitosis
Tamaños y presencia en sangre de las diferentes células: Macrófago
Inicio de la respuesta inmune;
Hipersensibilidad retardada (DTH)
Célula Diámetro nº celulas/litro
Fagocitosis en respuesta a señales
Neutrófilo
Total células blancas ----- 4-10 x 109 (complemento y anticuerpos)
Neutrófilos 8-12 um 2-7 x 109
Eosinófilos ~12 um 0.4-4 x 109
Basófilos 10-12 um 0.1-1 x 109 Eosinófilo Involucrado en respuesta anti-parásitos
Mastocitos 20-30 um NO (Tej. Conectivo y mucosa)
Monocitos 9-12 um 0.2-0.8 x 109
Macrófagos 10-12 um NO (infiltrados en tejidos)
Basófilo Libera mediadores de la inflamación
Linfocitos 8-12 um 1.5-3.5 x 109
T (70-75%) B (15-20%) NK (5-10%)
Plaquetas ~3 um 15-400 x 109
Libera mediadores de la inflamación;
Células Dendríticas 10-12 um indetectables Mastocito Involucrado en respuestas alérgicas

Mata células infectadas o malignas; Vigilante de

Célula NK
19 “ausencias” 20
 Fagocitosis y lisis Exocitosis y daño Exocitosis e inflamación
Parásito
Bacteria
+
+ +
+ +
Mastocito +
Eosinófilo

Macrófago o
granulocito

Toxinas

Lisosoma

Neurotoxicidad
Vaso dilatación
Citotoxicidad
Extravasación
Quimiotaxis
Fagosoma Edema 21 22
(lisis) (Inflamación)

Tc Tc

TCR NKRP1
NKRP1

KIR

Célula infec tada Célula infectada Célula infectada

reconocible por reconocible por reconocida por
linfoc itos Tc, pero linfoc itos NK, pero inmunoglobulinas
no por NK no por Tc

Tc

23 Célula lisada Célula lisada 24

Célula lisada
NEUTRÓFILOS
Características citológicas:

Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los
elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus
funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican los neutrófilos,
eosinófilos y basófilos. A compás de la maduración de los polinucleares acontecen importantes cambios,
entre los que citaremos el aumento de su capacidad de movilización, gracias a la presencia de proteínas
contráctiles. En el polinuclear adulto un 10% de sus proteínas totales corresponden a actina y un 1% a
miosina. La aparición de receptores de superficie para la fracción Fc de la inmunoglobulina G y para la
fracción 3 del complemento también acontece en este avanzado estadio de maduración.

Los granulocitos segmentados neutrófilos son células redondeadas, de tamaño entre 12 y 14 um. Su
núcleo está segmentado en 2 a 5 lóbulos, unidos por unos finos puentes cromatínicos. El citoplasma
contiene numerosos gránulos neutrófilos que se tiñen de color marrón con las coloraciones panópticas
habituales, así como cierto número de gránulos primarios o azurófilos dificilmente visibles al quedar
enmascarados por los neutrófilos. Citoquímicamente los granulocitos segmentados neutrófilos son
positivos a la mieloperoxidasa, fosfatasa ácida, cloroacetatoesterasa, catepsina G y elastasa. Contiene,
asimismo, material PAS positivo y lactoferrina, entre otras sustancias detectadas citoquímicamente.

Imágenes:
EOSINÓFILOS

Características citológicas:

Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los
elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus
funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican los neutrófilos,
eosinófilos y basófilos. A compás de la maduración de los polinucleares acontecen importantes cambios,
entre los que citaremos el aumento de su capacidad de movilización, gracias a la presencia de proteínas
contráctiles. En el polinuclear adulto un 10% de sus proteínas totales corresponden a actina y un 1% a
miosina. La aparición de receptores de superficie para la fracción Fc de la inmunoglobulina G y para la
fracción 3 del complemento también acontece en este avanzado estadio de maduración.

Los granulocitos segmentados eosinófilos tienen un tamaño semejante a los

neutrófilos, se caracterizan morfológicamente por contener en su citoplasma gránulos
acidófilos. Tienen una forma redondeada, tamaño entre 0.5 y 1.5 µm, ocupan todo el
citoplasma de la célula y se tiñen de color naranja o marrón anaranjado con las
coloraciones panópticas. A diferencia de los gránulos basófilos nunca se disponen por
encima del núcleo. Desde el punto de vista ultraestructural, los eosinófilos poseen
distintos tipos de granulación : 1/ granulación primaria, donde se localiza la lipofosfolipas, también
denominada proteína del cristal de Charcot Leyden. estos gránulos no tienen centro cristaloide y
constituyen aproximadamenten un 5% de la granulación del eosinófilo. 2/ Una granulación secundaria, con
centro cristaloide, que representa más del 95% de la granulación en el eosinófilo maduro y 3/
microgránulos o estructuras tubulovesiculares que son ricos en fosfatasa ácida y proteínas catiónicas.
citoquímicamente se caracterizan por poseer gran cantidad de mieloperoxidasa, fosfatasa ácida y
arilsulfatasa. La peroxidasa se dispone fundamentalmente en la matriz del gránulo y posee características
diferenciales bioquímicas, antigénicas y ontogénicas con respecto a la peroxidasa de la serie neutrófila.
también contienen proteínas catiónicas y mucosustancias sulfatadas; poseen, asimismo, un alto contenido
en fosfolipasa y lisofosfolipas. Por el contrario, está desprovisto de fosfatasa alcalina y lactoferrina. Su
papel biológico principal es el de modulador de la reacción anafiláctica al ser capaces de inactivar
sustancias liberadas por los mastocitos y el control de la infestación por ciertos parásitos, cuyo ataque no
tiene lugar por mecanismos de fagocitosis, sino por adherencia y subsiguiente citotoxicidad al segregar
diversas sustancias nocivas.

Imágenes:
BASÓFILOS

Características citológicas:

Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los
elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus
funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican los neutrófilos,
eosinófilos y basófilos. A compás de la maduración de los polinucleares acontecen importantes cambios,
entre los que citaremos el aumento de su capacidad de movilización, gracias a la presencia de proteínas
contráctiles. En el polinuclear adulto un 10% de sus proteínas totales corresponden a actina y un 1% a
miosina. La aparición de receptores de superficie para la fracción Fc de la inmunoglobulina G y para la
fracción 3 del complemento también acontece en este avanzado estadio de maduración.

Los granulocitos segmentados basófilos son células redondeadas cuyo tamaño oscila
entre 10 y 13 µm. El núcleo, de cromatina densa, posee generalmente dos o tres lóbulos
unidos por puentes cromatínicos, en ocasiones difíciles de visualizar dada la presencia de
las numerosas granulaciones basófilas propias de esta célula. Los gránulos basófilos se
disponen encima del núcleo. la granulación basófila, de tamaño entre 0.2 y 1 um,
adquiere una coloración rojo-violácea oscura con las tinciones panópticas y tiene una
forma poligonal. En ocasiones, los gránulos basófilos se disponen en el interior de vacuolas citoplasmáticas,
imagen óptica que traduce la disolución parcial de estos gránulos tras las maniobras de fijación. La
característica principal de los gránulos basófilos es su metacromasia con los colorantes azules (azul de
metileno, azul de toluidina), con los que adquiere una tonalidad rojiza, mientras que el resto de las
estructuras celulares se tiñen de color azul. La metacromasia se debe a la riqueza de estos gránulos en
mucopolisacáridos ácidos sulfatados. Los gránulos basófilos también son ricos en histamina, heparina,
glucógeno y determinados enzimas ( peroxidasa). Otro enzima a destacar es la omega exonucleasa,
localizada en la zona intercelular del basófilo y mastocito y que es de gran utilidad para la identificación de
basófilos degranulados presentes en ciertas hemopatías. A diferencia de los mastocitos, no contienen
cloroacetatoesterasa; tampoco tienen fosfatasa alcalina. Otra característica diferencial entre los gránulos
basófilos y los del mastocito es la hidrosolubilidad de los primeros, por lo que el citoplasma del basófilo
aparece, a veces, con numerosas vacuolas que no son más que gránulos parcialmente extraídos.

Imágenes:
MONOCITOS

Características citológicas:

Los monocitos son las células de mayor talla halladas en la sangre periférica. Su tamaño oscila entre 15 y
30 µm de diámetro, adquiriendo una forma irregular, cuadrangular u oval. El núcleo, situado en posición
central, es voluminoso y adopta formas abigarradas en herradura, indentado o doblado; la cromatina es
densa y con aspecto como peinada en finas franjas cromatínicas, lo cual es característico de estas células.
Los monocitos están desprovistos de nucleolos. El citoplasma es amplio con ocasionales mamelones
periféricos, de color azul plomizo y contiene un número variable de gránulos azurófilos.
Estudios ultraestructurales han permitido obsevar en los monocitos dos tipos de granulación: la primaria,
peroxidasa positiva, que aparece en estadios evolutivos más jóvenes,y la secundaria, peroxidasa negativa
típica de los monocitos maduros. Este segundo tipo de granulación no tiene nada que ver con la
granulación secundaria de la granulopoyesis. El citoplasma puede contener alguna vacuola.
Citoquímicamente estas células se caracterizan por su riqueza en esterasas inespecíficas (naftol-As-D-
acetatoesterasa, alfa-naftilacetatoesterasa ácida y butiratoesterasa) que se inhiben casi totamente con el
fluoruro sódico. Asimismo son ricas en fosfatasa ácida, lisozima, beta-glucuronidasa, catepsina y
arilsulfatasa. A diferencia de la granulopoyesis neutrófila, los monocitos son naftol-As-D-
cloroacetaroesterasa negativos; tampoco contienen fosfatasa alcalina y lactoferrina.

Los histiocitos y macrófagos constituyen el último estadio evolutivo de las células del sistema
mononuclear fagocítico. Originados a partir de los monocitos sanguíneos, los histiocitos adoptan un
aspecto morfológico característico y diferencial dependiendo del tejido u órgano donde finalmente se
ubiquen. Los histiocitos del tejido conjuntivo se caracterizan por poseer un núcleo pequeño en relación con
la gran extensión del citoplasma, que adopta una forma variable (redondeada, oval, incurvada, bilobulada)
situándose, generalmente, en un extremo de la célula. La cromatina, típicamente reticulada, puede
contener uno o dos nucleolos de tonalidad basófila. El citoplasma incoloro o débilmente basófilo se
caracteriza por su gran extensión y por sus límites imprecisos. Agunas veces puede contener abundante
granulación azurófila y vacuolas.

Los macrófagos son aquellos histiocitos que contienen en su interior restos de material fagocitado. Son
fáciles de identificar y se observan con frecuencia en la médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, etc. En
circunstancias patológicas los macrófagos se transforman adoptando diversos aspectos morfológicos
(células gigantes de Langhans, de cuerpo extraño y células epitelioides). Estas modificaciones morfológicas
traducen, sin duda, ciertas actividades funcionales inducidas por tóxicos químicos o bacterianos.
En condiciones normales los histiocitos pueden ofrecer una variada expresividad morfológica según el
tejido donde asienten (células de Kupffer en el hígado, macrófagos de los alveolos pulmonares, macrófagos
de las cavidades serosas, osteoclastos de la médula ósea, microglía en el sistema nervioso central). Los
histiocitos y macrófagos son muy ricos en hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, beta-glucuronidasa, alfa-
naftilacetatoesterasa ácida) y esterasa inespecíficas en adaptación a su intensa capacidad digestiva, por lo
que deben considerarse como fagocitos profesionales. También contiene muramidasa, proteasa neutras,
inhibidores enzimáticos como la alfa-2-macroglobulina, factor quimiotáctico de los neutrófilos y ciertas
proteinas como fibronectina, transcobalamina II, etc. No contiene habitualmente peroxidasa.
Las funciones del monocito-macrófago pueden resumirse en capacidad de migración, fagocitosis, actividad
microbicida y modulación de la respuesta inmune, y síntesis de múltiples factores solubles como
interferón, interleucinas, prostaglandinas, factor de necrosis tisular y factores de crecimiento de als células
hematopoyéticas. Su papel en el complejo mecanismo de la inmunidad es decisivo; así, en este contexto se
ha comparado al linfocito con el director de orquesta y al monocito con el primer violín.

Imágenes:
 INMUNOLOGÍA GENERAL
2º Medicina

3.-Tejidos del sistema

Inmune
(Órganos linfoides primarios y
secundarios; órganos encapsulados
y difusos)
A. Corell
UVA 1 3

Indice de contenidos del Tema 2

Tejidos del Sistema Inmune

3.1 Los Tejidos: el sistema Linfoide

3.2 Órganos linfoides primarios
* Médula Ósea
* Timo
3.3 Órganos linfoides secundarios
* Bazo
* Ganglios linfáticos
* Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
3.4 Recirculación de linfocitos en el organismo

2 4
 Estructura esquemática del Timo humano
arteria
cápsula trabécula
Folículo linfoide
Tejido linfoide difuso

capilares

cortex

médula
Placas de Peyer Amígdalas
vena cortex

Bazo

Ganglio linfático médula

Timo 5 7

6 8
9 11

10 12
 13 15

Corriente linfoide
periarteriolar Folículo
Pulpa roja
Estructura esquemática del Zona marginal
Bazo humano Pulpa blanca

Arteria
trabecular
Folículo Zona marginal

Cápsula
trabécula Arteriola
central
Arteria
esplénica
Corriente linfoide
periarteriolar

Folículo

Linfático
eferente
Seno
venoso

Pulpa roja
Pulpa blanca

14 16
17 19

18 20
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

TEMA 3
TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE

3.1 Los tejidos: el sistema Linfoide (diapositiva 3.3).

Los órganos linfoides se pueden clasificar en: órganos linfoides primarios o centrales y
secundarios o periféricos (desde un punto de vista funcional) y encapsulados y difusos
(desde un punto de vista anatómico-estructural).
En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos
(linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de
linfocitos T sucede en el timo.
En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta
inmune específica (ganglios linfáticos, bazo, MALT [tejido linfoide asociado a mucosas])
Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo (diapositiva 3.4), llegan a
todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas
ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión
entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado Ducto (o conducto) torácico: la
linfa se vuelca en la vena subclavia.
No hay que confundir el concepto de “ganglio linfático” con el de folículo linfoide
(diapositiva 3.5). Estos últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos que
adquieren forma esférica. Es un modo, pues, de organización de tejidos linfoides. Existen
folículos linfoides en todos los órganos linfoides encapsulados: ganglios, bazo, timo.
Además, en los órganos linfoides difusos (como el MALT) se han observado la presencia
de folículos linfoides en unas estructuras denominadas Placas de Peyer, pero no en el
resto del tejido.

3.2 Órganos Linfoides Primarios.

a) Médula Ósea:
La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el
interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las
células hematopoyéticas primordiales pluripotentes (células stem) de la médula ósea a
través de los linajes mieloide y linfoide (diapositiva 3.6). Durante la edad fetal estas
funciones se realizan por el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento.
Además, la médula ósea actúa como órgano linfoide secundario (diferenciación final de
células B a células plasmáticas).
b) Timo:
El timo es el lugar donde maduran los linfocitos T. Es un órgano bilobulado que se localiza
en el mediastino anterior. Cada lóbulo está dividido en varios lobulillos por tabiques
fibrosos y cada lobulillo está formado por una corteza externa y una médula interna.
Los linfocitos del timo, también denominados timocitos, son células de estirpe T en
diferentes estadios de maduración. En general, los linfocitos T más inmaduros llegan a la
corteza del timo a través de los vasos sanguíneos. Los precursores de los Linfocitos T
llegan por vía arterial llegan a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula
(diapositivas 3.7, 3.8 y 3.9) .De la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos
se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación (diapositiva
3.10) consiste en la presentación por parte de las células epiteliales de sus proteínas HLA
sucediendo la llamada selección positiva. Después las células dendríticas y los
macrófagos enseñan a los timocitos los antígenos HLA con péptidos propios en su

1
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

hendidura (selección negativa).Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles

linfocitos T. La selección positiva (elimina linfocitos T con receptores poco apropiados) se
realiza en la corteza y en la selección negativa (médula ) se eliminan los linfocitos que
reconocen elementos propios del organismo.

3.3 Órganos Linfoides secundarios:

a) Ganglio Linfático (diapositivas 3.11, 3.12 y 3.13):
Los ganglios linfáticos son agregados nodulares pequeños de tejido rico en linfocitos que
se distribuyen a lo largo de los conductos linfáticos por todo el organismo. Los ganglios
linfáticos están formados por una corteza externa y una médula interna. Cada ganglio
linfático está rodeado por una cápsula fibrosa atravesada por numerosos vasos linfáticos
aferentes que drenan la linfa en un seno capsular o marginal. La linfa difunde a través de
la corteza hacia el seno medular y abandona el ganglio por los vasos linfáticos eferentes
en el hilio. Algunos folículos contienen áreas centrales denominadas centros germinales,
que se tiñen ligeramente con las tinciones histológicas habituales. Los folículos que
carecen de centros germinales reciben el nombre de folículos primarios y los que
presentan centros germinales son folículos secundarios.
Presenta dos vías; las de entrada son conductos linfáticos aferentes , venas
postcapilares y arterias postcapilares. La de salida es un conducto linfático eferente.
Existen tres zonas estructuralmente distinguibles:
-corteza , en esta zona existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser
primarios (presentan células B vírgenes en reposo) o secundarios (presentan centros
germinales con Linfocitos B activados tras la presentación de antígenos)
-paracorteza, muy rica en linfocitos T.
-médula , en esta zona se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del
ganglio.

b) Bazo (diapositiva 3.14, 3.15 y 3.16):

El bazo es el lugar principal donde tienen lugar las respuestas inmunitarias a los
antígenos que transporta la sangre. El bazo es un órgano que pesa alrededor de 150 g en
los adultos y que se localiza en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Recibe su
irrigación a través de una arteria esplénica única, que perfora la cápsula en el hilio y se
divide progresivamente en ramas más pequeñas que están rodeadas por trabéculas
fibrosas protectoras y de sostén.
Los folículos linfáticos, algunos de los cuales contienen centros germinales, están unidos
a las zonas T. Igual que en los ganglios linfáticos, los folículos son las zonas de linfocitos
B. Los folículos están rodeados por un anillo de linfocitos y macrófagos, denominado zona
marginal. Estos tejidos linfáticos densos forman la pulpa blanca del bazo.
Las arteriolas terminan en sinusoides vasculares, entre los que están dispersos un gran
número de eritrocitos, macrófagos, células dendríticas, escasos linfocitos y células
plasmáticas. Todos estos constituyen la pulpa roja. Los sinusoides terminan en vénulas
que drenan en la vena esplénica, que transporta la sangre fuera del bazo y alcanza la
circulación portal.
En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos llegan por la
arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y vasos linfáticos eferentes.

2
 Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)

c) Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT):

Como en la piel, las superficies mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y genito-
urinario, están colonizadas por linfocitos y células presentadoras de antígeno que inician
las respuestas inmunitarias frente a antígenos ingeridos o inhalados.. Igual que en la piel,
estos epitelios mucosos son barreras entre el medio interno y externo y, por tanto, son un
lugar importante de entrada de microorganismos. Gran parte del conocimiento de la
inmunidad de las mucosas se basa en estudios del aparato digestivo.
Los MALT son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia
y áreas submucosas (diapositiva 3.17 y 3.18) de los tractos gastro-intestinal (GALT),
respiratorio (BALT) y tracto génito-urinario. Tiene particular interés (dada su extensión) el
tejido asociado a la mucosa gastro-intestinal o GALT.
En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y vénulas además de
un conducto linfático que recibe el nombre de “lacteal”. Los linfocitos están dispersos
(tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las placas de Peyer (diapositiva 3.18), donde
existen folículos linfoides no encapsulados pero que aparecen agrupados.

3.4 Recirculación de linfocitos en el organismo:

Hay 2 sistemas circulatorios en el cuerpo: la sangre y la linfa. La sangre llega hasta todos
los tejidos a través de arterias, arteriolas y capilares arteriales. Parte del fluido sanguíneo
de los tejidos drena y entra en los conductos linfáticos eferentes. Así los canales linfáticos
forman una red, cuando confluyen varios canales se constituyen los nódulos linfáticos a
los que llegan varios conductos aferentes (de entrada), y que drenan por un único
eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino hacia el llamado Ducto
torácico que es donde la linfa se vuelca a la sangre (el ducto torácico se funde con la vena
subclavia) (diapositiva 3.19).

Una característica única de los linfocitos es que pueden cruzar el cuerpo a través de la
sangre y la linfa. Este tráfico de sangre a linfa se denomina “recirculación linfocitaria”. Los
linfocitos abandonan los tejidos infectados hacia los ganglios linfáticos regionales. Allí, son
activados tras encontrar células presentadoras de antígeno. Una vez activados, vía
conductos linfáticos se vuelcan en el ducto torácico a la circulación sanguínea. Y por
último, a través de la circulación vuelven al tejido infectado para ejercer su función
(diapositiva 3.20).

3
Tema 03. Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son sustancias de una gran importancia en la defensa del organismo al tener la
capacidad de identificar y colaborar en la destrucción de antígenos extraños al organismo. Son los
principales responsables en lo que se ha venido en denominar respuesta inmune humoral, cuyo
funcionamiento normal es imprescindible para la defensa de los organismos. De lo contario el individuo
moriría por infecciones de todo tipo y su
defecto, es por tanto, incompatible con la
vida si no se instaura un tratamiento con
inmunoglobulinas.

La historia de las inmunoglobulinas arranca

cuando a finales del siglo XIX, Von Behring
observó que los sueros de animales que
habían padecido difteria contenían sustancias
que neutralizaban el efecto de la toxina
diftérica. A estas sustancias se les denominó
anticuerpos, debido a su capacidad de
reconocer las toxinas bacterianas.

Después cuando se aplica la electroforesis al

fraccionamiento de proteínas plasmáticas, se
identifican los anticuerpos como las proteínas
del suero que corresponden con las γ-globulinas, quedando así asociados temporalmente, los conceptos
de anticuerpo y de γ-globulina, como equivalentes (Figura 3.1). Posteriormente, se comprueba que no
todos los anticuerpos migran electroforéticamente con las γ -globulinas, sino que muchos de ellos lo
hacen con las globulinas α y β por lo que Hebermans propone el término de inmunoglobulinas para
designar a todas las sustancias con capacidad de anticuerpo.

Así hoy se entiende por inmunoglobulinas ciertas glicoproteínas que

se producen por los linfocitos B o sus células derivadas, las células
plasmáticas, y que poseen la capacidad de reconocer y unirse al
antígeno que indujo su formación.

Las inmunoglobulinas se pueden encontrar bien unidas a las

membranas de los linfocitos B o de forma soluble. En el primer caso
actuarían como receptores para antígenos y así iniciar la activación
de estos linfocitos, mientras que en el segundo caso, cuando se
encuentran solubles, actúan neutralizando o/y colaborando en la
destrucción de los antígenos. De manera sintética podríamos decir
que las inmunoglobulinas son glicoproteínas con función de
anticuerpo.

Se distinguen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e

IgE, cada una de ellas con ciertas características diferenciales (Tabla
3.1 y que estudiaremos en este capítulo comenzando por su estructura para terminar con su función

Estructura y función de las Inmunoglobulinas

Todas las inmunoglobulinas poseen una estructura común formada por cuatro cadenas polipeptídicas, dos
de mayor tamaño, denominadas cadenas pesadas, y dos, de menor tamaño, llamadas cadenas ligeras. Las
cadenas ligeras y las cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe una proximidad espacial entre
 los cuatro extremos amínicos todos ellos, y entre los
dos extremos carboxílicos de las cadenas pesadas por
otra. Una inmunoglobulina, como es la IgG por
ejemplo, puede ser fraccionada mediante la utilización
de enzimas (papaína, pepsina, etc.), obteniéndose
diferentes tipos de fragmentos (Figura 3.3). Esto fue
realizado por Porter en 1959, y permitió no sólo
conocer la estructura de moléculas sino también
deducir la función de cada una de sus partes (Tabla
3.2).

Así se vió que el tratamiento con papaína produce la

ruptura específica de las cadenas pesadas, en el
espacio comprendido entre el puente disulfuro que las
une entre sí y los puentes que las unen a las cadenas ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno
denominado Fc, que define la actividad biológica, la clase y subclase de cadenas pesadas y otros dos
fragmentos denominados cada uno de ellos Fab, que es por donde la molécula se une a los antígenos.

Cadenas ligeras

Hay dos tipos de cadenas ligeras, diferentes, cadenas ligeras tipo kappa (κ) y cadenas ligeras tipo lambda
(λ). En cada molécula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son del mismo tipo, κ o bien λ, pero
nunca de distinto tipo. Las cadenas ligeras están formadas por
unos 200 aminoácidos con la particularidad de que existen
dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta
aminoácidos (Figura 3.4).

A su vez, estas cadenas ligeras tienen otro puente disulfuro

intercatenario, por el cual se unen a la cadena pesada.

Cadenas pesadas

Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminoácidos

estableciéndose entre algunos de ellos puentes disulfuro
(intracatenarios) que asocian unos 60 aminoácidos y que
condicionan su estructura secundaria. Estas dos cadenas
pesadas están unidas la una a la otra por puentes disulfuro
intercatenarios, que pueden estar constituidos desde uno a
cinco unidades, dependiendo del tipo de inmunoglobulina.

En las cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfuro intercatenarios, hay una zona de unos 15
aminoácidos, de gran flexibilidad que constituye lo que se denomina zona bisagra que es por donde se
deforma la molécula de inmunoglobulina cuando se produce la unión con el antígeno, facilitándose así su
acoplamiento con éste.

Parte variable y constante de las cadenas ligeras y

pesadas

Las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al

extremo carboxílico que constituye la parte constante de
las cadenas ligeras (C L ) y otra que corresponde al extremo
amínico, que es muy variable y constituye la parte variable
de las cadenas ligeras (V L ) correspondiendo a la zona de
interacción con el antígeno. También las cadenas pesadas
poseen una parte variable (VH) y otra constante (CH).
La estructura de este fragmento variable, depende del tipo de antígeno que reconoce, dado que este
extremo también participa en la unión con el mismo.

Por otra parte, aproximadamente los dos tercios del extremo carboxílico de todas las cadenas pesadas de
un mismo tipo de inmunoglobulinas poseen una estructura idéntica. De ahí que esta parte de las cadenas
pesadas se conozca como parte constante de las cadenas pesadas (C H ).Esta parte constante es diferente
según la clase de inmunoglobulina que consideremos, determinando la existencia de cinco tipos de
cadenas pesadas: γ, α, μ, δ y ε que definen a su vez las cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD
e IgE respectivamente. (Figura 3.5).

CARACTERÍSTICAS DE LAS DISTINTAS CLASES DE INMUNOGLOBULINAS

Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar distintas propiedades biológicas,
tales como la capacidad de unirse entre sí, fijar complemento, fijar la pieza de secreción y unirse a
macrófagos, neutrófilos y células NK. En la Tabla 3.1 se recogen los principales tipos de inmunoglobulinas y
en la (Tabla 3.3) las principales propiedades de las mismas. Hemos de considerar que incluso entre
moléculas de una misma clase existen, según a la subclase a la que pertenezcan, ciertas diferencias cómo
se observa en la Tabla 3.4.

Isotipos

Se entiende por isotipo las distintas clases y subclases de una familia de proteínas o péptidos presentes en
todos los miembros de una especie. Así los isotipos de las inmunoglobulinas son las clases, G, A, M, D y E.
Los genes que codifican para las distintas variantes isotípicas están presentes en todos los individuos
sanos, es decir, todos los individuos sanos poseen los genes que codifican respectivamente para las
regiones constantes G, M, A, D y E de las cadenas pesadas y para las regiones constantes κ y λ de las
cadenas ligeras.

Dominios moleculares en las cadenas ligeras y pesadas.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras

poseen grupos de aminoácidos unidos por
puentes disulfuro intracatenarios,
conocidos como dominios.

La cadena L tiene dos dominios, uno

corresponde a la región variable (V L ) y otro
a la constante (C L ). La cadena H tiene un
dominio en la región variable (V H ) y tres o
cuatro en la constante dependiendo de la
clase de inmunoglobulina que
consideremos (tres en la IgG, IgA e IgD y

cuatro en las IgM e IgE). (Figura 3.6).

Regiones hipervariables

Las zonas variables, tanto de la cadena L como H, poseen a su

vez unas regiones en donde se concentra fundamentalmente la
variabilidad. Son tres pequeños segmentos que constituyen las
denominadas regiones o segmentos hipervariables o región
determinante de complementariedad CDR (Complementarity
Determining Region), pues determinan la forma del centro
activo que permite el reconocimiento y unión al antígeno.
Cada una de estas regiones hipervariables se compone de 17 a 20 aminoácidos. Cambios en muy pocos
aminoácidos de estas zonas suponen una enorme diversidad de posibilidades de unión al antígeno sin
variar el resto de la molécula (Figura 3.7).Las otras partes variables son relativamente constantes, de modo
que sustituciones en los residuos que la constituyen, no afectan la especificidad de combinación.

Moléculas adicionales a la estructura básica

En las inmunoglobulinas aparecen, además de

las cuatro cadenas polipeptídicas básicas, un
componente glucídico (que representa el 2-14
% del peso total de la molécula) y otras
inmunoglobulinas contienen glicoproteínas
adicionales conocidas como cadena J y pieza
de secreción.

La cadena J es una glicoproteína con un 12 %

de azúcares y un peso molecular de 15 kD que
se une, mediante puentes disulfuro, al extremo
Fc tanto de la IgA como de la IgM haciendo
posible la formación de complejos diméricos o
pentaméricos, según se trate de la IgA o IgM.

La pieza de secreción es una glicoproteína de 58 kD de peso molecular que sintetizan las células epiteliales
de las mucosas y glándulas exocrinas y que uniéndose a la IgA hace posible el paso de esta
inmunoglobulina a través de las células epiteliales.

Estructura espacial de las

inmunoglobulinas.

Las inmunoglobulinas pueden

estar constituidas por unidades
básicas simples, como es el caso
de la IgG, IgD e IgE; en forma de
dímeros (dos unidades básicas
unidas), como es el caso de la IgA,
o incluso por hasta cinco
estructuras básicas unidas por sus
extremos Fc como es el caso de la
IgM. Esto se debe a la cualidad
que tienen las cadenas μ y α de
unirse entre sí. Esta unión se
realiza a través de la cadena J y
mediante puentes disulfuro (Figura 3.9).

Las cadenas pesadas y ligeras están plegadas sobre si mismas, tal como se ha visto mediante análisis
cristalográfico (Figura 3.10). Cada uno de los dominios de las cadenas está constituido a modo de
“cilindros” en los que se encuentran plegados en forma de sándwich dos grupos de cadenas proteicas, una
con tres cadenas polipeptídicas y la otra con cuatro, que presentan estructuras secundarias es de hoja
plegada β. Estas dos capas proteicas están alineadas paralelamente rodeando un espacio interior en el que
predomina la presencia de aminoácidos hidrófobos (Figura 3.11).
 Subclases de inmunoglobulinas

Se sabe que no todas las Inmunoglobulinas de una misma clase tienen idéntica estructura, sino que dentro
de las clases se pueden establecer subclases considerando la secuencia de aminoácidos de la región
constante de las cadenas H y el diferente número y situación de los puentes disulfuro intercatenarios
establecidos entre las cadenas pesadas. Así, la IgG humana se divide en cuatro subclases (IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 e
IgG 4 ) y la IgA e IgM en dos (IgA1 e IgA 2 ; IgM 1 e IgM 2 )
respectivamente (Tabla 3.4).

Alotipos

Si se inmuniza un animal con inmunoglobulinas de otro animal de

la misma especie (Figura 3.12) se pueden obtener antisueros que
van dirigidos contra ciertas regiones constantes de las
inmunoglobulinas que son distintas entre ambos animales.

Ello se debe a la presencia de diferentes formas alélicas

(pequeños cambios en las zonas constantes de las cadenas
pesadas y ligeras) que distinguen la Ig de unos individuos a otros
de la misma especie y que se conocen como alotipos.

En humanos se han descrito tres tipos de alotipos:

• Gm en las cadenas g de las IgG

• Am en las cadenas a de las IgA y
• Km en las cadenas ligeras κ que dan lugar a tres alotipos: Km (1´2), Km (1) y Km (3), cuyas
diferencias estructurales se recogen en la (Tabla 3.5)

Idiotipos

Se entiende por idiotipo el conjunto de determinantes

antigénicos situados en las regiones variables de las
cadenas ligeras y pesadas de un determinado anticuerpo
que es precisamente por donde se produce su
acoplamiento al antígeno que indujo su formación. Es pues
una zona de estructura complementaria al antígeno y que
a su vez puede actuar como antígeno induciendo nuevos
anticuerpos en el individuo y así sucesivamente (Figura 3.13).

Los idiotipos parecen tener importancia fisiológica en la regulación del sistema inmune. Según la teoría de
la red de Jerne, frente a los idiotipos se formarían anticuerpos que al unirse a los mismos formarían un
entramado (“red”) de anticuerpos unidos a otros anticuerpos que tendrían como acción final la regulación
del proceso de síntesis de nuevas inmunoglobulinas.

DISTRIBUCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas se encuentran distribuidas en todos los fluidos orgánicos de la economía de los
vertebrados y en las membranas de los linfocitos B y células plasmáticas. Las cantidades relativas de cada
una de las clases de inmunoglobulinas en los diferentes compartimentos del organismo son muy
diferentes. En el torrente sanguíneo predomina la IgG mientras que en las secreciones (saliva, lágrimas,
secreción bronquial, así como en el líquido cefalorraquídeo y mucosas) la IgA es la predominante. Los
niveles de inmunoglobulinas séricas fluctúan ampliamente en función de diversos aspectos, tales como el
estado nutricional, la edad, etc.

Los valores normales en suero de

un hombre adulto (entre 20 y 40
años) se recogen en la (Tabla 3.6)
Ontogénicamente se producen
múltiples cambios en los niveles de
inmunoglobulinas desde el
nacimiento hasta los 8 ó 10 años,
en que estos se estabilizan. En la
figura 3.17 se expresan las
concentraciones de inmuno-
globulinas desde antes del
nacimiento hasta los 5 años de
edad. Los niveles de IgG son muy
altos en la vida fetal y en las
primeras semanas de vida
extrauterina, debido a que esta
inmunoglobulina es la única que pasa de la madre al feto a través de la placenta.

Durante la lactancia, descienden los niveles de IgG por catabolismo de esas moléculas que no son
repuestas por carecer el niño aún de la capacidad de síntesis de las mismas. También en la edad fetal se
sintetizan pequeñas cantidades de IgM (Figura 3.14). Cuando las inmunoglobulinas se encuentran insertas
en la membrana de los linfocitos (inmunoglobulinas de membrana), actúan como receptores de las señales
de activación antigénicas por su capacidad de reconocimiento del antígeno constituyendo el receptor para
el antígeno del linfocito B.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La estructura de las cadenas pesadas y ligeras de las

inmunoglobulinas posee ciertas similitudes entre sí (por
ejemplo, la estructura en dominios equivalentes). Esto
hizo pensar que ambas cadenas procedían de una
molécula ancestral común. Idéntica similitud se ha
observado con la β-2-microglobulina y con una gran
cantidad de moléculas, todas ellas agrupadas, por
tanto, bajo el mismo epígrafe de superfamilia de las
inmunoglobulinas.

Estas moléculas son: el receptor T para el antígeno, las

moléculas de histocompatibilidad clase I y II, LFA-3, ICAM-1 y otras muchas que irán siendo estudiadas en
 diferentes capítulos de este libro, especialmente en el capítulo 8, donde se estudian las moléculas de
adhesión (Figura 3.15).

La superfamilia de inmunoglobulinas son proteínas que tienen uno o más dominios extracelulares
homólogos a las inmunoglobulinas. Entre las diferentes moléculas de la superfamilia, éstas participan y
forman parte:

• En el reconocimiento de los antígenos

• Los receptores antigénicos de los linfocitos T y B
• Anticuerpos
• Las moléculas del MHC
• Como proteínas de adhesión celular y fijadoras del complemento.
• Moléculas de adhesión que en algunos casos son ligandos para las integrinas.
• Moléculas están involucradas en la circulación y tráfico de los leucocitos a los órganos linfoides y a
los sitios de daño tisular por medio de interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular.

FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

La función esencial de las inmunoglobulinas es la de unirse al antígeno. De esta manera las

inmunoglobulinas actúan como receptoras de señales antigénicas o bien pueden colaborar en la
destrucción de los mismos. La primera función se presenta cuando las inmunoglobulinas se encuentran
insertas en la membrana de los linfocitos B (inmunoglobulinas de membrana), y las restantes cuando éstas
se encuentran solubles.

Unión antígeno anticuerpo.

La unión del antígeno (Ag) con el anticuerpo (Ac) o inmunoglobulina es semejante a la que se establece
entre la enzima y su substrato o entre proteínas que pertenecen a cualquier vía de señalización
intracelular. Estas interacciones se deben a la formación de múltiples enlaces no covalentes (enlaces de
hidrogeno, interacciones electrostáticas, de Van der Waals e hidrófobas), cada uno de los cuales por si
solos son débiles. Los anticuerpos (Igs) se unen al antígeno en unos lugares determinados conocidos como
epítopos.

Epítopos.

Los epítopos de un antígeno pueden estar formados

por aminoácidos consecutivos en la secuencia de la
proteína, como las proteínas se encuentran
normalmente dobladas sobre si mismas según lo que
llamamos estructura terciaria, en la mayoría de los
casos los anticuerpos generados contra este tipo de
epítopos solo reconocerán a la proteína
desnaturalizada o “linearizada” y por ello se les llama
epítopos lineales.

En la mayoría de los casos los epítopos suelen estar

formados por aminoácidos del antígeno que solo se
encuentran suficientemente cerca unos de otros en la
proteína nativa, es decir en la proteína que tiene
estructura terciaria conservada, es decir una conformación adecuada, por lo que a estos epítopos se les
llama epítopos conformacionales (Figura 3.16).
 Parátopo.

Las inmunoglobulinas se unen a los epítopos de los antígenos por sus

sitios activos, constituidos como se ha indicado anteriormente, por los
segmentos variables de las cadenas pesadas y ligeras (Figura 3.17) y
donde intervienen principalmente las regiones hipervariables. Esta
zona de unión de una inmunoglobulina al epítopo de un antígeno se
conoce con el nombre de parátopo.

Fuerzas de unión Ag-Ac

La unión ag-ac es la consecuencia de múltiples interacciones entre

unos y otros de tal manera que la fuerza total de la unión puede ser
muy elevada. Para que las interacciones mencionadas lleguen a ser
efectivas, los grupos entre los que se establece deben estar situados a
distancias muy cortas, y para que esto sea posible y se puedan
producir un gran número de interacciones, el epítopo y el parátopo
deben encajar perfectamente, dependiendo de ello la “fuerza” de la interacción que conocemos con el
nombre de afinidad.

La afinidad de la interacción es de vital importancia, por cuanto de ello dependerá tanto la utilidad
diagnóstica y de investigación de un anticuerpo como su importancia fisiopatológica. Para cuantificar la
afinidad de una interacción, deberemos entender primero una serie de conceptos de los que nos
ocuparemos a continuación. Al tratarse de uniones no covalentes, la unión Ag/Ac será reversible de modo
que cuando el antígeno y el anticuerpo se mezclan en solución, se estarán formando y disociando
complejos constantemente de acuerdo con la siguiente ecuación:

donde k a representa la constante de velocidad y k d la de disociación. Llegara un momento en que la

velocidades de asociación y disociación se igualen, es decir, que el numero de complejos Ag/Ac que se
formen sea el mismo que el que se disocie, entonces decimos que se ha llegado a una situación de
equilibrio dinámico. Una forma indirecta de medir la afinidad de la interacción de una pareja Ag/Ac, será
medir la velocidad de asociación y disociación antes de que se llegue al equilibrio, lo cual puede realizarse
actualmente mediante biosensores.

Cuanto mayor sea la velocidad de asociación y menor la de disociación mayor será la afinidad de la
interacción de esa pareja Ag/Ac. Otra forma complementaria y más directa de cuantificar la afinidad de la
interacción Ag/Ac, es hacerlo una vez que se ha alcanzado el equilibrio y utilizando concentraciones bajas
de anticuerpo. En estas condiciones la concentración de antígeno que permite que la mitad de los
anticuerpos estén unidos a ellos y la otra mitad libre, medida en molaridad, se denomina constante de
disociación (K D ) y es una medida
directa de la afinidad de la
interacción.

Cuanto menor sea la K D mayor

será la afinidad puesto que indica
que es necesaria una menor
concentración de antígeno para
que la mitad de los anticuerpos
estén ocupados. La inversa de la
K D es la constante de asociación
(K A ) cuyo valor es directamente
proporcional a la afinidad de la
interacción. Para determinar experimentalmente estas constantes tendremos que conocer las
concentraciones de antígeno libre y unido, para lo cual existen varios métodos entre los que destacan
análisis mediante diálisis de equilibrio (Figura 3.18).

Esta técnica se basa en la utilización de una membrana semipermeable de un poro tal, que permita el paso
de un antígeno suficientemente pequeño (un hapteno) pero no del anticuerpo. A concentraciones bajas de
antígeno, la concentración de anticuerpo libre ira bajando rápidamente hasta que se alcance el equilibrio,
puesto que todo el antígeno que entre a través de la membrana semipermeable quedara retenido por el
anticuerpo.

Realizando el experimento anterior con varias concentraciones de antígeno, podremos encontrar aquella
en la que la mitad del anticuerpo se encuentra unido al antígeno que como hemos dicho corresponde a la
K D . La afinidad que hayamos calculado corresponderá exclusivamente a la de la interacción de esa pareja
Ag/Ac. Un determinado anticuerpo podrá unirse a más de un antígeno con afinidades distintas en cada
caso.

Avidez de la unión Ag-Ac

Como apuntábamos anteriormente, el fenómeno de la unión Ag/Ac es en realidad mucho más complejo,
pues cada uno de los antígenos poseen varios epítopos distintos, por lo que podrán unir más de un
anticuerpo. Cada molécula de anticuerpo, por su parte, podrá unir al menos dos moléculas de antígeno,
una por cada Fab y en el caso de la IgM hasta diez moléculas (como se comento anteriormente las
inmunoglobulinas IgM se ensamblan en unidades funcionales constituidas por cinco moléculas de
anticuerpo).

Finalmente en un antígeno, un determinado epítopo puede estar representado varias veces siendo capaz
de unir varias moléculas del mismo anticuerpo. La fuerza total de la interacción que considera todas las
interacciones epítopo/parátopo que tienen lugar entre antígenos y anticuerpos multivalentes (con varios
sitios de unión), se denomina avidez y es mucho mayor que la suma de las afinidades puesto que las
distintas interacciones se estabilizan entre ellas.

Estas interacciones multivalentes poseen una gran importancia fisiopatológica cuando se encuentran Ag y
Ac en solución, como es el caso del plasma o tejidos, se forman agregados inmunocomplejos constituidos
por muchas moléculas. A concentraciones equivalentes de Ag y Ac estos inmunocomplejos serán de gran
tamaño y podrán quedar atrapados en los tejidos, iniciando una respuesta inflamatoria y dando lugar a las
llamadas enfermedades por depósito de inmunocomplejos.

Especificidad de la unión Ag-Ac

La unión entre el Ag e Ig tiene una gran especificidad, de tal manera que una Ig se unirá fundamentalmente
y con mayor avidez, a un antígeno determinado. En algunos casos la inmunoglobulina podrá unirse a
antígenos con epítopos muy similares, aunque en este caso la afinidad de la unión es mucho menor (Tabla
3.7).

La consecuencia final de la acción de las inmunoglobulinas es la de destruir al antígeno y/o neutralizar los
efectos nocivos de los mismos. Para la consecución de estos objetivos todas las inmunoglobulinas poseen,
como ya se ha indicado, una característica esencial y común, que es la de unirse específicamente al
antígeno.

PROPIEDADES BIOLÓGICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Tras la unión del antígeno y la inmunoglobulina, ésta puede anular la acción del antígeno por
neutralización, precipitación o aglutinación. Así si la Ig es específica para una toxina bacteriana, cuando se
produce la unión ag-ig (toxina-antitoxina) quedan neutralizados los efectos tóxicos de la toxina. De ahí que
clásicamente cuando no se conocía la estructura, se le denominase antitoxinas, precipitinas o aglutininas
en función de la reacción que se detectaba en cada caso.

Los fenómenos de neutralización, precipitación y aglutinación de los antígenos no son suficientes por sí
solos para la destrucción y total eliminación de éstos. Para ello, además de las inmunoglobulinas se
requiere de la colaboración de otros muchos elementos, tales como el sistema del complemento,
macrófagos, polimorfonucleares o células NK. Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar los
antígenos y producirse la subsiguiente unión a ellos, actúan como transductores de la información de la
presencia de los mismos que serían destruidos por el complemento, macrófagos, los polimorfonucleares o
células NK a los que dan
especificidad.

Opsonización.

Cuando se produce la unión de

antígeno e inmunoglobulina se
producen una serie de cambios
alostéricos en el extremo Fc de
la Ig que hacen que se una a
receptores que se encuentran
en la membrana de macrófagos
y polimorfonucleares. A este
fenómeno se le denomina
opsonización (Figura 3.19). Al
producirse esta unión, los
macrófagos se activan,
iniciándose el fenómeno de
fagocitosis y subsiguiente
destrucción de los complejos
antígeno anticuerpo por los procesos líticos intracelulares, propios de la acción de los enzimas contenidos
en los lisosomas de estas células

Estos receptores pueden ser de distinta naturaleza, conociéndose en la actualidad tres: FcgRI (CD64),
FcgRII (CD32) y FcgRIII (CD16). Además de en los macrófagos estos receptores se encuentran en otras
células como plaquetas, linfocitos B y NK (Tabla 3.8) Cuando se produce la unión a células NK estas se
activan y lisan a las células portadoras del antígeno por un mecanismo conocido como citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC). Algunos de estos receptores e encuentran en los mastocitos y
basófilos en cuyo caso a ellos se puede unir la IgE activándolos y produciendo su degranulación con
liberación de histamina y otros sustancias vasoactivas que darán lugar a proceso de hipersensibilidad que
pueden ser graves.

Lisis por complemento

Cuando la inmunoglobulina que se une a un antígeno es de las clases IgM o IgG, en sus extremos Fc se
producen ciertos cambios alostéricos gracias a los cuales éstas adquieren la propiedad de fijar y activar uno
de los componentes del complemento. Las fracciones activas del complemento poseen diferentes acciones
de gran importancia en la defensa del organismo, una de las cuales es la lisis celular. Este fenómeno se
conoce como citotoxicidad mediada por el complemento, será estudiada en el capítulo dedicado al
complemento.

Inmunoglobulinas como receptor de linfocito B

Además de las funciones arriba indicadas, las inmunoglobulinas, especialmente la IgM tienen la capacidad
de intervenir en el reconocimiento del antígeno por los linfocitos B cuando se encuentran ligadas a la
membrana celular de estas células como inmunoglobulinas de membrana constituyendo parte del
receptor para el antígeno del linfocito B (BCR). Este proceso será estudiado con detalle en el capítulo
dedicado a la activación de linfocito B.

RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA

Se entiende por respuesta primaria aquella que aparece como consecuencia de un primer contacto del
sistema inmune con un determinado antígeno, mientras que por respuesta secundaria se entiende aquella
respuesta que aparece frente a un determinado antígeno que ya ha tenido previamente contacto con el
individuo. Las características de estas respuestas se esquematizan en la figura y tabla anexa. En resumen se
puede decir que la respuesta primaria es de aparición más inmediata que la secundaria, pero que ésta
suele ser más duradera y en muchos casos más eficiente que la primaria. (Figura 3.20) (Tabla 3.7)

PROPIEDADES Y FUNCIÓN DE CADA UNA DE LAS

INMUNOGLOBULINAS

Aunque en los apartados anteriores se ha hecho

mención a las propiedades y función de las
inmunoglobulinas, a continuación estudiaremos
brevemente y por separado las características
funcionales más importantes de cada una de ellas.

Inmunoglobulina G.

Es la inmunoglobulina más abundante y

representa más del 70 % de las Igs séricas totales.
Las diferentes subclases se presentan en
proporciones muy diferentes, así la IgG 1 es la subclase más frecuente (más del 60 %), seguida de la IgG 2
(aproximadamente un 18 %), mientras que IgG 3 e IgG 4 se encuentran en mucha menor proporción. Esta Ig
posee capacidad neutralizante, precipitante, de fijar complemento, de unirse a células NK y a macrófagos
(opsonización) y es capaz de atravesar activamente las membranas biológicas, incluida la placenta.

La propiedad de atravesar activamente las membranas biológicas es de sumo interés por lo que, además
de ejercer esta inmunoglobulina, su efecto en toda la “economía del organismo”, lo hace también en el
feto al atravesar la placenta desde la madre, merced a la existencia de receptores para la porción Fc en el
sincitiotrofoblasto.

Como el feto sólo sintetiza pequeñas cantidades de inmunoglobulinas, adquiere de este modo la
posibilidad de defensa, no solamente mientras se encuentra en el seno materno, sino incluso durante la
lactancia, período en el cual todavía no ha desarrollado la capacidad total de síntesis de inmunoglobulinas.

Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no siempre es beneficioso para el feto. De todos es
sabido que cuando hay incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el feto, se puede desarrollar el
síndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la destrucción de glóbulos rojos fetales, de
nefastas consecuencias si no se acude a tiempo. Esto no se presentaría si la IgG no pasase de la madre al
feto. La IgG se sintetiza tardíamente tras un primer contacto con el antígeno, sin embargo, tras un segundo
contacto la mayoría de las Igs formadas pertenecen a esta clase (Respuesta Secundaria) (Tabla 3.9)

Inmunoglobulina M.

Los anticuerpos del tipo IgM son los que más rápidamente se forman en respuesta a un estímulo
antigénico (Respuesta primaria). Esta Ig se caracteriza también por poseer capacidad neutralizante,
precipitante, aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta inmune, sin embargo no atraviesa
activamente las membranas biológicas. Esta última propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza su
acción normalmente en los espacios intravasculares. Representa del 5 al 10 % de las Igs séricas totales y
junto a la IgD es la más frecuentemente encontrada en la superficie de los linfocitos B como
inmunoglobulina de membrana.

Inmunoglobulina A.

Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su capacidad de fijar
complemento y de opsonización son muy débiles, limitándose su efecto a neutrófilos y no a macrófagos. La
propiedad más importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su capacidad de unirse por el
extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser secretada por las mucosas y glándulas
exocrinas, ejerciendo su acción más importante en la superficie de mucosas y líquidos biológicos (sobre
todo IgA 2 ), tales como el liquido cefalorraquídeo, secreción bronquial, lágrima, saliva, etc.

Esto es importante porque así protegen precisamente los puntos más vulnerables del organismo, esto es,
las puertas de entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo, sistema respiratorio, vagina, etc.
No olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa del aparato respiratorio, la superficie que
cubriríamos es de unos 300 m2, superficie que se encuentra en contacto directo con el exterior a través del
aire que se respira. Se deduce de ello que, sin duda, deben ser importantes los mecanismos de defensa
local entre los cuales la IgA tiene un papel esencial. Esta inmunoglobulina se encuentra también en la leche
materna.

Los niveles de todas las inmunoglobulinas, a excepción de la IgG en recién nacidos son muy bajos, siendo
por tanto de gran significación el hecho de que la IgA se transfiera desde la madre al lactante a través de la
secreción láctea. De ahí que tengamos que insistir en que los lactantes se amamanten en el mayor grado
posible directamente por las madres y no con leche de otros orígenes, a lo que actualmente existe excesiva
tendencia. La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de todo el aparato
digestivo. En ello parece que influyen las especiales características de pH gástrico del lactante que es
menos ácido que en el adulto y una especial resistencia de esta inmunoglobulina frente al mismo, por lo
que no se destruye a su paso por el estómago.

Inmunoglobulina D.

La concentración de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta fechas muy recientes no se había
demostrado que esta inmunoglobulina poseía capacidad de unirse a antígenos, por lo que se dudaba de
que actuase con función de anticuerpo. Sin embargo, aunque actualmente se ha demostrado su acción de
anticuerpo, no se conoce con precisión cuáles son sus funciones específicas, aunque se piensa que
colabora de forma importante en la activación de linfocitos B al actuar como receptor en la superficie de
los mismos.

Inmunoglobulina E.

En muchos individuos alérgicos esta inmunoglobulina se presenta en grandes cantidades. El estímulo para
su síntesis puede proceder de una gran variedad de antígenos, a los que en este caso se conocen como
alérgenos. Estos alérgenos pueden penetrar en el organismo a través de la piel o de las mucosas
respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., así como por inyectables, como es el caso de la penicilina u
otros medicamentos. La vida media de la IgE en sangre periférica es de 24-48 horas.

No tiene capacidad de atravesar la placenta, por lo tanto, las reacciones de hipersensibilidad inmediata no
pueden transferirse de manera pasiva de la madre al feto. Sin embargo, puede existir una predisposición
de tipo familiar a padecer enfermedades de naturaleza alérgica. Esta predisposición parece estar
relacionada con una tendencia a producir anticuerpos de tipo IgE en la respuesta secundaria frente a
antígenos, en lugar de IgG que sería la respuesta normal en individuos no alérgicos. La IgE se encuentra en
forma libre en sangre (Tabla 3.10) en donde se observa que los niveles cambian a lo largo de la edad.

También la IgE se encuentra en otros líquidos biológicos así como unidos a basófilos y células cebadas,
gracias a la propiedad que tiene esta inmunoglobulina de unirse por su extremo Fc a receptores de
superficie presentes en dichas células. Estas células se caracterizan por encontrarse en la piel y mucosas y
por contener abundantes gránulos citoplasmáticos, ricos en sustancias vasoactivas que liberan una vez se
activan.

Genética de las Inmunoglobulinas

A partir de los estudios de Tonegawa en 1976,
aparece un acumulo de conocimientos por los
que se sabe que la síntesis de las cadenas ligeras
y pesadas se regula por genes que se encuentran
en cromosomas distintos (Figura 4.1). Esto fue
puesto de manifiesto empleando técnicas de
digestión enzimática del DNA de células B y
posterior hibridación con sondas de DNA
complementario (cDNA), mediante la técnica de
Southern Blot (ver capitulo Métodos). Mediante
esta técnica, se pudo observar que usando un
cDNA marcado radiactivamente como sonda
correspondiente a parte de una cadena pesada,
éste se unía a segmentos de DNA de líneas
celulares de ratón que contenían el cromosoma
12. Por otra parte, empleando igualmente
sondas de cDNA marcadas radioactivamente
frente al DNA de cadenas ligeras de tipo k, éstas
se unen a células que contienen el cromosoma 6, mientras que las sondas para DNA de cadenas ligeras l
lo hacen al cromosoma 16.

Segmentos de genes y síntesis de inmunoglobulinas.

Otra característica importante de la formación de inmunoglobulinas es que, en la síntesis de cada una

de las cadenas de inmunoglobulinas participan varios segmentos de genes de cuyas combinaciones
resultan los diversos genes funcionales, responsables directos de la codificación de cada una de las
cadenas de inmunoglobulinas. Esto explica las múltiples posibilidades de formación del gran número de
inmunoglobulinas partiendo de un limitado material genético. La codificación multigénica de las
inmunoglobulinas fue demostrada también por Tonegawa analizando DNA de células embrionarias de
ratón y de un mieloma también de ratón.

Tipos de segmentos
génicos

Estos segmentos
codifican por separado
la parte variable, la parte
constante y las partes
por las que ambas
regiones se unen, esto
es, las regiones bisagra.
Los segmentos que
codifican la parte
variable son de dos
tipos, segmentos V y
segmentos D,
responsables de la
variabilidad y diversidad
de las inmunoglobulinas respectivamente. Le siguen los segmentos J o de unión, responsables de unir
los fragmentos anteriores con los segmentos C que codifican para la parte constante. El número de
segmentos responsables de la codificación de la parte constante es muy limitado en relación con el
número de segmentos que codifican la parte variable de las inmunoglobulinas (Figura 4.2).

En las células embrionarias los segmentos de una misma clase se encuentran separados del resto de tal
forma que, por una parte, se encuentran los segmentos V, por otra los D, los J y los C. Estos segmentos
están contenidos en los exones, que son aquellos fragmentos de DNA que serán transcritos para dar
lugar a la síntesis de proteínas, y que se encuentran separados entre sí por fragmentos de DNA no
codificadores de proteínas denominados intrones. En consecuencia se puede concluir que: La síntesis de
las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas está regulada por cromosomas distintos. En esta
síntesis participan varios segmentos de genes que combinados dan lugar a los genes funcionales
responsables de la codificación de las cadenas de las inmunoglobulinas.

REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS GÉNICOS DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

Las observaciones anteriores se interpretaron como que a lo largo del proceso madurativo de los
linfocitos B, se produce un reagrupamiento de segmentos de genes para la iniciación de la síntesis de las
cadenas ligeras y pesadas. A este fenómeno se denomina recombinación intracromosómica. A medida
que se produce el proceso madurativo de los linfocitos B, los segmentos V, D y J cambian de sitio en el
cromosoma de tal manera que se colocan juntos. Posteriormente este conjunto V/D/J se reagrupa con
el segmento C correspondiente quedando constituido en consecuencia un gen con toda la información
de la cadena. Cuando el linfocito B es maduro posee ya reagrupados los genes correspondientes a sus
cadenas ligeras y pesadas
y sólo podrá producir un
determinado tipo de
anticuerpo.

Reordenamiento de
genes de cadenas ligeras

En la síntesis de cadenas
ligeras participan los
segmentos V, J y C (es
decir, no hay genes D para
la cadena ligera). Así pues,
en el proceso de
recombinación de genes
de cadenas ligeras se
acopla un segmento V con
un segmento J y el
conjunto V/J se
recombina con el segmento correspondiente a la parte constante C. El proceso de transcripción se hace
de tal manera que el RNA mensajero contiene información secuenciada V, J y C. En la (Figura 4.3) se
esquematiza el proceso de recombinación y trascripción ocurridos en la línea celular B conducente a la
síntesis de cadenas k.

Reordenamiento de genes de cadenas pesadas

A su vez, un proceso similar, si bien esta vez en dos etapas, ocurre para la formación de una cadena
pesada. En este caso participan los segmentos V, D, J, y C. Primero se produce la recombinación entre
un segmento D y un segmento J. En la segunda fase, este conjunto D/J se recombina con un segmento V.
El complejo V/D/J se puede por último recombinar con cada uno de los segmentos que codifican las
regiones constantes, según la inmunoglobulina a formar. El proceso de recombinación con los genes C
tiene lugar a nivel de RNA. Vamos a encontrar en este momento el siguiente orden: el segmento líder;
 un fragmento V/D/J
reordenado y unido y a
continuación cada uno
de los genes que
codifican para las
regiones constantes
(C m ; C d ; C t , etc)
separados entre sí por
los correspondientes
intrones y a su vez
precedidos por sus
respectivos
promotores.

Se piensa que el gen

C m es el situado en
primer lugar en la
secuencia de genes C,
seguido de C d . En
células B en reposo, el único y largo transcrito primario de RNA va a contener la información del
complejo V/D/J más la correspondiente a los genes C m y C d .

Mediante mecanismos de procesamiento del RNA que analizaremos posteriormente, se va a proceder a

la escisión en el transcrito primario de la información correspondiente a C m o bien a C d . Se da lugar de
esta manera a una inmunoglobulina de tipo IgM o IgD, y este mecanismo es además el responsable de
que en las células B en reposo se encuentre la expresión simultánea de ambas inmunoglobulinas. En la
(Figura 4.4) se esquematiza el proceso de recombinación y transcripción ocurrido en la línea celular B
concerniente a la síntesis de cadenas pesadas en este caso del tipo m3.

En este caso la recombinación se ha producido entre VH3, D1, JH2, responsables de la parte variable de
la cadena pesada que se ha recombinado con la parte constante del segmento del gen Cg3, que
originará la cadena pesada correspondiente a la IgG3. En el caso de los genes V de las cadenas pesadas,
al igual que hemos visto para las cadenas ligeras, junto a su segmento génico se encuentran las
estructuras líder y cerca de las mismas se sitúan las secuencias promotoras.

Segmentos líder y promotores

Asociados a los segmentos V y situados en dirección 5' de los mismos, existen otros segmentos génicos
conocidos como segmentos líder (L). Estos segmentos génicos codifican un péptido pequeño que servirá
de guía tanto para las cadenas ligeras como pesadas a su paso por el retículo endoplásmico pero que se
separa de estas cadenas antes de que las mismas se unan entre sí para formar la molécula completa de
inmunoglobulina.

Junto a estos segmentos génicos se sitúan otros conocidos como segmentos promotores y que son
responsables de iniciar la señal del proceso de transcripción del mRNA. La secuencia promotora
comienza normalmente a una distancia de alrededor de 25 pares de bases antes del lugar de inicio de la
transcripción y continúa alejándose del mismo en dirección 5', aunque su localización y longitud no son
siempre las mismas. El lugar preciso de la iniciación de la transcripción es reconocido por la combinación
conservada de cuatro bases en las que se alternan timina y adenina, para formar lo que se conoce como
caja "TATA", siendo continuada por el triplete de bases que codifica el aminoácido metionina, que suele
ser el primero codificado de manera casi constante en la mayoría de los genes eucarióticos.

Dentro de las secuencias promotoras, vamos a encontrar los denominados motivos de secuencias, esto
es, secuencias del DNA a las que se van a unir de manera específica ciertas proteínas nucleares que son
las que van a regular su función. En definitiva, las proteínas que van a unirse a estos motivos en el DNA
van a regular, en última instancia, la transcripción del DNA, por lo que también estos factores o
proteínas de unión son conocidos como factores transcripcionales. En el caso de los genes de las
inmunoglobulinas, encontramos en la región promotora la presencia conservada de un octámero
(secuencia de ocho bases) en la región 5' no traducida de los genes V k , mientras que la secuencia
complementaria pero invertida de este octámero es encontrada en los genes V H .

La presencia de este octámero se ha revelado de gran importancia en el control genético de la síntesis

de inmunoglobulinas, en tanto que confieren a las regiones promotoras de los genes de las
inmunoglobulinas contenidos en las células B no sólo de especificidad tisular (esto es, sólo las células B
producen inmunoglobulinas), sino que además es necesaria para la adecuada función del promotor.
Esto parece alcanzarse mediante la unión específica de varios factores transcripcionales, entre los que
señalamos los conocidos como Oct-1, Oct-2 y Oct-3. De manera general, los promotores eucarióticos
pueden contener varias regiones de unión específicas para cada uno de los factores de transcripción que
regulan su función.

Regulación del proceso de reordenación de las inmunoglobulinas.

Este complejo proceso de recombinación que hemos estudiado hasta ahora ha de tener,
necesariamente, un mecanismo de regulación muy estricto. Este mecanismo está constituido por, al
menos, los genes RAG-1 y RAG-2 (genes activadores de la recombinación 1 y 2).

Genes RAG-1 y RAG-2

Estos genes fueron descubiertos en el laboratorio de David Baltimore en 1990. El descubrimiento previo
de que cada uno de los genes V, D y J era precedido de una corta secuencia única de DNA cuya función
es la de servir de señal para los procesos de recombinación, y que es conocida como secuencia de señal
de recombinación (SSR) permitió la identificación de estos genes.

Utilizando un sistema experimental de transfección en diversas células de vectores retrovirales

conteniendo genes de resistencia al ácido micofenólico como indicador de actividad, y que contenían los
genes germinales de V k y J k junto con sus SSR, estos investigadores comprobaron que sólo las líneas pre-
B y pre-T tenían capacidad de recombinación, lo que indicaba un mecanismo de regulación común a
ambas estirpes.

Este sistema experimental permitió la posterior identificación de RAG-1, seguido del descubrimiento de
un segundo gen (RAG-2) muy ligado al anterior tanto en su localización como en su estructura, y que
actuaba de una manera sinérgica con RAG-1 facilitando los procesos de recombinación.

El papel in vivo que cada uno de estos genes juega en el desarrollo ontogénico del sistema inmune es
crítico. Para demostrarlo, se generaron mediante un proceso de ingeniería genética, conocido como
gene targeting, ratones que carecían específicamente de RAG-1 o de RAG-2. El análisis de estos ratones
demuestra que no se producen fenómenos de recombinación en ninguno de los dos casos, y que como
consecuencia, no se encuentran presentes en la periferia ni linfocitos B ni T maduros.

Esto indica que los procesos de recombinación génica tanto de los genes del TCR y de las
inmunoglobulinas van a estar sometidos a mecanismos comunes de regulación. Aún más importante, se
ha encontrado recientemente un grupo de pacientes que tienen mutaciones en RAG-1 o RAG-2, dando
como resultado la aparición de una inmunodeficiencia combinada severa por bloqueo en los procesos
de recombinación tanto de linfocitos B como T.

Fenómenos de aproximación de regiones

El proceso de reordenamiento génico, además de juntar los segmentos de genes que formarán la
estructura de las futuras cadenas ligeras y pesadas, aproxima las regiones promotoras a las regiones
amplificadoras (regiones enhancer), lo cual facilitará posteriormente la regulación y control del inicio así
como la adecuada transcripción del RNA mensajero correspondiente. Las regiones amplificadoras se
localizan normalmente a miles de pares de bases de distancia de las regiones promotoras, en tanto que
las regiones amplificadoras pueden encontrarse, según el gen, después de los segmentos J y antes de los
segmentos C.

Por tanto, este acercamiento implica la formación de un bucle en la estructura espacial del DNA, de
manera que la aproximación entre ambas regiones no es lineal, sino espacial. Al igual que en el caso de
los segmentos promotores, las regiones enhancer van a contener motivos de unión que van a
interactuar con los factores transcripcionales. Uno de los primeros factores en ser descubierto y más
relevante funcionalmente es el factor de transcripción NF-kB, que se une a la región amplificadora del
gen k. En la (Figura 4.5) se muestra un esquema del proceso por el cual se eliminan los segmentos de
genes que no se van transcribir.

Unión de segmentos de genes

Otro mecanismo
importante en la regulación
del reordenamiento de los
genes de las
inmunoglobulinas es el que
controla las uniones entre
los genes V, D y J. Es decir,
cuales son las señales que
hacen que un gen D
identifique, dentro del
cromosoma, la secuencia de un gen J con el que puede unirse, y, a su vez, el gen V identifique la
secuencia del complejo DJ ya formado. Los reconocimientos y uniones de unos genes con otros están
controlados por combinaciones de secuencias de DNA que se encuentran conservadas y son únicas de
los genes de las inmunoglobulinas. Estas secuencias están formadas por un heptámero palindrómico, un
espaciador variable de 23 pares de bases y un nonámero palindrómico (Figura 4.6).

Este motivo va a reconocer otro formado por un nonámero de secuencia igual pero invertida al anterior,
continuado por un espaciador variable de 12 pares de bases y un heptámero cuya secuencia es, otra vez,
igual pero invertida al heptámero anterior. La longitud conservada de los espaciadores no es casual, en
tanto que se ha sugerido que 12 pares corresponden a una vuelta de la hélice de DNA, y 23 a dos. Así,
los segmentos que contienen un espaciador de 12 bases sólo se pueden unir a otro de 23. Esto asegura,
en el caso de las cadenas pesadas, que los genes se reordenen en el orden correcto. El mecanismo
exacto por el que estas secuencias conservadas regulan la unión de los genes de las inmunoglobulinas
no se conoce todavía con exactitud.

Los modelos actualmente considerados para

explicar este fenómeno implican la formación
de un bucle en el DNA, lo que conlleva la
aproximación de las secuencias reguladoras
entre sí. Al ser los heptámeros y nonámeros de
secuencia igual pero invertida, ello hace que al
formarse el bucle cada uno de ellos se
encuentre con su complementario,
permitiendo de esta manera la unión del DNA.
Se especula que las recombinasas (que
pudieran ser codificadas por RAG-1 y/o RAG-2)
tengan a estas estructuras como diana de su
mecanismo de acción. Aunque, como ya hemos
señalado, no podemos excluir que la actividad
recombinasa a este nivel sea modulada por
otros genes todavía no descubiertos.

Cambio de isotipo de las inmunoglobulinas.

Cuando las células B reconocen al antígeno,

una población de las mismas secretarán IgM llevando a cabo la respuesta primaria, mientras que, en
menor medida, otras células van a comenzar a producir IgG, IgA e IgE. Esto quiere decir que las células B
tienen la propiedad de cambiar la subclase o isotipo de las inmunoglobulinas que producen Por tanto,
en respuesta a un mismo antígeno se van a generar anticuerpos que van a mantener su parte variable,
pero van a ser diferentes en los segmentos constantes que van a ensamblar. Se cree que el cambio de
isotipo se produce por dos mecanismos.

El primer mecanismo implica que las células B cambian su isotipo tiene lugar esta vez a nivel de DNA, así
una célula que ha sido comprometida a producir anticuerpos de un determinado isotipo, va a sufrir una
delección de todos los genes C a excepción del correspondiente a la subclase que va a ser producida
(Figura 4.7). El segundo mecanismo es conocido como splicing alternativo (Figura 4.8). Este proceso
molecular genera polimorfismo proteico debido a la transcripción alternativa de los exones Estos
fenómenos pueden ser influenciados por ciertas citocinas. Así por ejemplo, la IL-4 induce el cambio de
isotipo de IgM a IgG1 o bien a IgE.
CAUSAS DE LA DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

La diversidad de las inmunoglobulinas deriva de la variabilidad de las cadenas ligeras y pesadas, por una
parte, y por otra de las diversas posibilidades de unirse entre sí estas cadenas. La variabilidad de
cadenas, tanto L como H, que un mismo organismo es capaz de producir, se debe al alto número de
segmentos V existentes, a las diversas regiones J y D también existentes y a la multiplicidad de formas
de combinación de V/J, en las cadenas ligeras, y V/J y J/D, en las cadenas pesadas. Es decir, el primer
mecanismo de generación de diversidad procede de las diferentes posibilidades combinatorias de cada
uno de los genes entre sí.

Así, si consideramos que para la cadena pesada de las inmunoglobulinas del ratón existen unos 300
genes V H (aunque éstos pueden llegar hasta 1000), 12 genes D H y 4 genes J H , las posibilidades de
combinación diferentes son como mínimo de 1.4x104 (300x12x4). A esto hay que añadir las
provenientes de las cadenas ligeras. La cadena k tiene 300 genes V k y 4 J k , mientras que la l sólo tiene 2
genes V l (aunque en humanos contiene muchos más) y 3 J l . Las posibilidades combinatorias son por
tanto de 1.2x103 en el primer caso y de 6 en el segundo. Al necesitarse la unión de cadenas pesada y
ligera, las posibilidades combinatorias son las resultantes de multiplicar cada una de ellas.

Un segundo mecanismo generador de diversidad se debe a la imprecisión de las uniones de los

segmentos V, D y J debido posiblemente a desequilibrios en la unión entre los intrones y exones
correspondientes, y que se traduce en un pequeño cambio en la estructura primaria de la cadena
peptídica. Al parecer este mecanismo desempeña un importante papel en la maduración de la afinidad
de los anticuerpos, de tal manera que a medida que progresa la respuesta frente a un antígeno, los
anticuerpos formados presentan cada vez mayor grado de afinidad por los epítopos del antígeno.

Este mecanismo multiplica por, al menos, nueve las posibilidades combinatorias de los genes de la
cadena pesada y por tres las posibilidades de los genes de las cadenas ligeras, en tanto que por término
medio se producen tres reordenamientos por cada unión. Además, toda la diversidad generada por los
dos mecanismos ya mencionados, puede verse amplificada por la aparición de mutaciones puntuales en
el gen responsable de una determinada cadena de inmunoglobulinas. La ocurrencia de hipermutaciones
somáticas como vía de generación de diversidad se ha demostrado al encontrarse cadenas de
inmunoglobulinas que, obtenidas del mismo tipo de mieloma, poseían secuencias de aminoácidos
ligeramente diferentes a pesar de estar codificadas por un mismo gen.
Estas mutaciones somáticas son de gran importancia en los procesos de incremento de la afinidad del
anticuerpo. Sabemos que conforme se produce en el tiempo la respuesta de inmunoglobulinas, esta no
sólo incrementa el número de moléculas producidas, sino que igualmente lo hace la afinidad de las
mismas. También, hay que indicar que a la diversidad de las cadenas ligeras y pesadas en sí mismo, hay
que añadir la diversidad derivada de las diferentes formas de unión de las cadenas ligeras con las
pesadas.

EXCLUSIÓN ALÉLICA EN LA SÍNTESIS DE INMUNOGLOBULINAS.

Normalmente cada célula productora de anticuerpos sólo expresa un tipo de cadena pesada y otro de
cadena ligera. Este fenómeno se produce a pesar de que los genes que codifican estas cadenas se
encuentran presentes en los dos cromosomas, uno de origen paterno y otro de origen materno, en
tanto que las células productoras de inmunoglobulinas son diploides. Es decir, a pesar de que existan
dos copias para cada uno de los segmentos génicos V, D, J y parte constante de las cadenas pesadas y
ligeras, sólo una es expresada. De no ser así se generaría un serio problema en el individuo que
generaría anticuerpos por una misma célula con especificidades diferentes.

Se piensa que este fenómeno, conocido como exclusión alélica, se debe a que sólo los genes de un
cromosoma sufren los procesos de reagrupamiento antes indicados de manera que sólo la información
del cromosoma no reorganizado es abortada y no se expresa. Esto implica que una vez que se ha
producido una unión productiva V/D/J, los procesos de recombinación son bruscamente detenidos en el
otro cromosoma, de manera que no se puede dar lugar a un segundo anticuerpo maduro.

El mecanismo exacto por el que se produce la exclusión alélica no está completamente definido. No
obstante, se piensa que una vez producido un reordenamiento efectivo de los genes de las
inmunoglobulinas, la proteína madura va a enviar una señal negativa de manera que la célula no
produzca nuevos reordenamientos.

Así, la presencia de un reordenamiento completo de la cadena pesada va suponer el envío de una señal
que inhiba nuevos reordenamientos de otras cadenas pesadas, por un lado, y por el otro va a hacer que
se inicien los reordenamientos correspondientes a las cadenas ligeras, comenzando por las cadenas k.

Si no se produjeran reordenamientos productivos de k, entonces se permitiría el reordenamiento de l. El

ensamblaje final de las cadenas pesadas y ligeras impediría nuevos reordenamientos, como ya hemos
discutido, mientras que si no se consiguieran reordenamientos productivos en ninguno de los dos alelos
de k y l, entonces la célula B entraría en un fenómeno de muerte celular programada, cesando su
maduración y siendo posteriormente eliminada.

El proceso de exclusión alélica tiene como fin asegurar que cada una de las células B produce un único
tipo de anticuerpo, a fin de evitar el reconocimiento de más de un epítopo mediante la producción de
anticuerpos multireactivos.

FASES FINALES DE LA SÍNTESIS DE INMUNOGLOBULINAS.

El RNA mensajero correspondiente al péptido a sintetizar

se forma mediante la transcripción de los segmentos V,
D, J y C ya reagrupados, de manera que la información de
estas regiones se transcribe en un solo mRNA al que se
añade la cola de poliadenilación (poli-A). También se
transcribe el segmento L (Figura 4.9).Las partes del
RNAm correspondientes a los segmentos intrónicos es
eliminada. Esta eliminación implica los procesos de corte
del RNAm y posterior unión de los extremos exónicos
restantes. Después, el RNAm abandonará el núcleo para
alcanzar los ribosomas en donde se producirá la síntesis de los péptidos mediante el proceso de
traducción.

En el proceso de traducción en el ribosoma se sintetizan los péptidos. Una vez formados los péptidos de
una Ig se produce la glicosilación de los mismos en el propio retículo endoplásmico, así como su
ensamblaje para la formación de la Ig completa, antes de ser secretada por la célula. El proceso de
ensamblaje parece desarrollarse en las siguientes fases: H+H àH2+LàH2L+LàH2L2. En el caso de la IgM,
parece que por el contrario se unen primero una cadena pesada con una ligera, uniéndose esta media
molécula a su otra media independientemente formada.

Una vez que se ha producido el ensamblaje de la inmunoglobulina, esta molécula tiene dos opciones
funcionales. Una primera es la de permanecer en la membrana de las células B, convirtiéndose de esta
forma en el receptor de las células B para el antígeno. La segunda opción es la de ser secretada al medio,
con la función de interaccionar directamente con el antígeno y conseguir su destrucción.

La única diferencia entre ambas es que las formas de Igs de membrana tienen en la región carboxi-
terminal de la cadena pesada un fragmento añadido de 19 aminoácidos. La decisión de optar entre una
forma u otra es tomada a nivel de transcripción del RNA, una vez más mediante un proceso de splicing.
En el caso que nos ocupa, el proceso conlleva la transcripción adicional de dos exones (M1 y M2)
situados en la región 3' del gen C H , lo que a su vez da como resultado que se genere el fragmento de 19
aminoácidos que origina una región transmembrana hidrofílica continuada por una muy corta región
intracitoplasmática.

Si esto ocurre así, se origina el anclaje de la molécula a la superficie celular, dando por tanto lugar a una
inmunoglobulina de superficie, mientras que si estos dos exones no son transcritos, la hidrofobicidad
conferida a la inmunoglobulina hace que la molécula no pueda anclarse a la superficie y sea secretada.

ANTICUERPOS MONOCLONALES PRODUCIDOS POR HIBRIDOMAS

Cuando se realiza una inmunización con el

objeto de producir anticuerpos frente a un
antígeno, se produce una gran variabilidad
de inmunoglobulinas que poseen función
de anticuerpo frente a los diferentes
epítopos del antígeno. Esta producción de
inmunoglobulinas es de tipo policlonal
debido a que son muchos y muy diversos
clonos linfocitarios los que se activan y
diferencian para la producción de
anticuerpos (Figura 4.10). Este fenómeno
es de gran utilidad biológica por cuanto
ofrecen una amplia barrera de protección
del organismo al formarse una gran
variabilidad de anticuerpos.

Sin embargo, los antisueros así obtenidos,

aunque se han utilizado ampliamente y han
sido de gran interés en el conocimiento de la biología y la bioquímica de las inmunoglobulinas
(inmunoprecipitaciones e inmunoblotting), ofrecen serias dificultades para su uso, por ejemplo, en la
identificación de sustancias u otros fines análogos, debido a la gran heterogeneidad estructural y
funcional que poseen. Este problema se ha obviado desde que Georges Kholer y Cesar Milstein en 1975
(Figura 4.11) consiguieron la producción de anticuerpos monoespecíficos, conocidos como anticuerpos
monoclonales (AcMo).
 Con ello se abrió un amplio campo en la Inmunología y la Biología
Molecular en general puesto que estos anticuerpos son de una gran
utilidad por cuanto tienen la capacidad de reaccionar frente a un solo
epítopo del antígeno y son entre si homogéneos.

Fundamentos de la producción de anticuerpos monoclonales.

El método seguido para la producción de estos anticuerpos consiste en la
unión (fusión) de una célula B productora de anticuerpos , con una célula
de gran capacidad de crecimiento (células de mieloma) con lo cual se
forma un híbrido (hibridoma) que posee la información genética necesaria
para la síntesis del anticuerpo deseado, que le es aportada por la célula B,
y una activa capacidad de síntesis proteica al tiempo que puede
multiplicarse tanto in vivo como in vitro indefinidamente, propiedades
estas últimas que son aportadas por la célula mielomatosa (Figura 4.12).

De esta manera, se pueden producir innumerables tipos de hibridomas de

acuerdo con el tipo de anticuerpo que interesa. Al ser cada uno de los
anticuerpos así producidos homogéneos, ofrecen patrones de reacción de gran especificidad con los
antígenos utilizados en la inmunización. Kholer y Milstein para la puesta a punto de esta técnica
escogieron eritrocitos de oveja como inmunógenos, ya que el anticuerpo contra tales células se
detectaba fácilmente mediante la técnica de placas hemolíticas de Jerne. Esta técnica se basa en la
detección de la formación de anticuerpos frente a glóbulos rojos de carnero, comprobando la capacidad
lítica de los glóbulos
frente al complemento.

Así, mezclando células de

mieloma de ratón con
células de bazo
procedentes de ratones
inmunizados con glóbulos
rojos de carnero en
presencia de un agente
promotor de la fusión
celular, identificaron con
éxito las células híbridas
en un medio selectivo y
observaron que
segregaban
inmunoglobulinas de
ambos progenitores.
Algunas segregaban
anticuerpos contra los
eritrocitos. Habían logrado por tanto, aislar clones que segregaban una sola especie molecular de
anticuerpo y que, además, podían mantenerse en cultivo.

Por primera vez se habían desarrollado cultivos continuos de células híbridas que segregaban un
anticuerpo monoclonal de especificidad predefinida. Una vez seleccionado el hibridoma adecuado, éste
puede conservarse largo tiempo congelado. En cualquier momento el clon puede hacerse crecer para la
producción de anticuerpos por inyección a ratones o siembra en cultivo. Generalmente el clon se
inyecta intraperitonealmente generándose ascitis extraordinariamente ricas en anticuerpos, de donde
son fácilmente purificables. Cuando el clon se ha cultivado in vitro el anticuerpo se recolecta a partir del
sobrenadante del cultivo.
Tecnología de la obtención de AcMo.

Generalmente se comienza por inmunizar a ratones de la cepa BALB/C con el antígeno frente al cual se
desea obtener el anticuerpo. El protocolo de inmunización suele ajustarse a tres dosis del material
antigénico que se administran intraperitonealmente, con intervalos de unas dos semanas.
Aproximadamente a los veinte días de la primera dosis, se comprueba la presencia de anticuerpos
dirigidos frente al antígeno en el suero del ratón. Comprobada la presencia de anticuerpos se procede al
aislamiento de las células B productoras de los mismos del bazo de los animales, en condiciones de
esterilidad.

Las células así obtenidas serán utilizadas para su fusión con células mielomatosas, generalmente del tipo
NSI. La línea mielomatosa NSI procede de un mieloma inducido en la cepa BALB/C que ha perdido la
capacidad de secretar inmunoglobulinas, por lo que no interferirá en la producción de anticuerpos con
los hibridomas que se obtengan. Mientras los linfocitos B, sensibilizados frente al antígeno
correspondiente aportan al híbrido los genes que codifican las cadenas ligeras y pesadas de las
inmunoglobulinas, la línea mielomatosa dota al híbrido de la capacidad de crecimiento ilimitado propia
de las células tumorales y, por tanto, de la posibilidad de desarrollarse tanto in vitro como in vivo.

Esta línea mielomatosa se ha hecho resistente a la 8- azaguanina porque carece de la enzima HGPRT
(hipoxantin-guanidin-fosforibosil-transferasa). La síntesis de su DNA la tiene que realizar a través de la
vía de novo que obtiene nucleótidos a partir de aminoácidos y azúcares. La aminopterina bloquea la
síntesis de novo de nucleótidos, por lo que las células de la línea NSI no sobrevivirán en presencia de
este fármaco. Esta característica permitirá eliminar las células NSI que no se han podido fusionar en el
medio rico en aminopterina. Las células NSI no fusionadas morirán, mientras que los híbridos podrán
seguir creciendo porque poseen la enzima HGPRT, aportada por los esplenocitos.

La fusión celular entre los esplenocitos del ratón inmunizado y la línea mielomatosa NSI se realiza en el
medio de cultivo adecuado que contiene, además de los nutrientes necesarios para un cultivo celular,
polietilen glicol (PEG) que es un detergente capaz de disolver parte de la membrana celular permitiendo
así la formación de células que contienen dos núcleos (fusión celular).Posteriormente se procede a la
selección de los híbridos que se inicia a partir de las 24 horas después de la fusión.

Para ello se añade medio de cultivo con HAT (mezcla de hipoxantina aminopterina y timidina), a cada
uno de los pocillos de las placas en donde se encontraban las células en cultivo. Hacia la tercera semana,
se retira la aminopterina de los cultivos añadiéndose medio HT (hipoxantina-timidina) y, por último,
durante la cuarta semana las células se mantienen sólo en medio de cultivo.

Terminado este proceso se estudian los sobrenadantes de los híbridos para determinar si producen
anticuerpos. Los hibridomas productores de anticuerpos se expanden y si siguen siendo positivos se
clonan cuando se estabilizan en cultivo. La clonación tiene como objetivo aislar el hibridoma productor
del anticuerpo deseado y que todas las células que lo constituyen procedan de la misma célula
progenitora, dado que los hibridomas productores de anticuerpos se encuentran mezclados en cultivo
con otros hibridomas que, o bien no son productores o sintetizan anticuerpos que no interesan.

Utilidad de los anticuerpos monoclonales.

Un anticuerpo monoclonal es un reactivo

biológico homogéneo en su actividad, en
contraste con los antisueros convencionales que
son una mezcla variable de inmunoglobulinas. El
uso más generalizado de los AcMo se centra:

• En la caracterización y cuantificación
de sustancias de interés biológico que se
 encuentran en cantidades muy pequeñas, tales como hormonas, enzimas, interferones, etc (Tabla 4.1).

• En la identificación de antígenos presentes en las membranas celulares, tales como las

moléculas CD3, CD4, CD8 y otras muchas. Esto ha permitido no solamente la cuantificación de
subpoblaciones celulares, sino también su fraccionamiento y aislamiento. En este sentido cabe destacar
el empleo de equipos conocidos como clasificadores de células activados por fluorescencia" (FACS,
Fluorescence Activated Cell Sorter)

• En trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes en donde los AcMo dirigidos contra los
linfocitos T se utilizan frecuentemente en casos de amenaza de rechazo agudo.

• En oncología para la localización de células tumorales y/o su destrucción. Para ello los
anticuerpos específicos frente a antígenos tumorales tales como el antígeno carcinoembrionario pueden
ser marcados con sustancias radioactivas, como por ejemplo In111 o Tc99, y así localizar su situación en el
organismo mediante una gammacamara especial cuando son administrados a individuos afectos de
tumores. También los AcMo pueden ser utilizados en la destrucción de células tumorales en oncología,
para lo cual los anticuerpos son marcados con
drogas citostáticas y citotóxicas.

En esta panorámica general de la utilización de los

anticuerpos monoclonales, asistimos hoy a una
impresionante dispersión hacia otros muchos
campos, lo cual permite vislumbrar esperanzadores
horizontes a partir de una técnica que en principio
surgió simplemente de la pretensión de desvelar la
organización y expresión genética de las
inmunoglobulinas, lo que acabo constituyendo un
verdadero hito en la historia de la medicina y las
ciencias biológicas.

Así pues, paulatinamente, los anticuerpos

monoclonales van sustituyendo a los antisueros
convencionales en base a las ventajas que su uso
conlleva y en tanto que pueden producirse
industrialmente. Se expone un esquema del
procedimiento seguido para la producción de AcMo
para su posterior utilización tanto en el laboratorio
como en la clínica como medio terapéutico y diagnostico (Figura 4.13).

Sin embargo, sería deseable que, para su aplicación terapéutica, los anticuerpos procedieran de
linfocitos humanos y no de ratón o rata. Contrariamente a lo que se esperaba en un comienzo, la
utilización de linfocitos humanos ha resultado difícil, en tanto que los intentos de inmortalizar
hibridomas humanos mediante su fusión con células mielómicas de ratón o rata, han sido, hasta la
fecha, decepcionantes.

El problema reside en que, cuando se fusionan células humanas con células animales, hay una rápida
pérdida preferencial de los cromosomas humanos en las células híbridas interespecies resultantes. En la
actualidad se comienza a producir AcMo humanos empleando linfocitos B a los que se transforma en
tumorales mediante su infección con el virus de Epstein Barr, obteniéndose así linfocitos B productores
de AcMo que pueden ser clonados y, por consiguiente, anticuerpos monoclonales homogéneos en su
composición y especificidad.

AcMo quiméricos humanizados.

Como se ha comentado con anterioridad, uno de los problemas del uso de AcMo en medicina es que al
ser en su mayoría de origen murino, cuando son administrados a individuos, éstos producen
anticuerpos frente a los mismos que disminuyen su eficacia o bien pueden presentar problemas de tipo
alérgico cuando se usan reiteradamente.

Para evitar este problema se están ya obteniendo mediante técnicas de ingeniería genética anticuerpos
humanizados de tipo quimérico. Estos anticuerpos se preparan mediante la creación de una molécula
híbrida en la que se mantienen las partes del anticuerpo monoclonal de ratón que le confieren la
especificidad (regiones V, D y J), y sustituir la región constante del anticuerpo de ratón por una región
igualmente constante del mismo isotipo
pero de procedencia humana.

Para ello, es necesario disponer

previamente del cDNA que codifica la
inmunoglobulina de ratón de nuestro
interés. Las regiones del DNA de ratón
que contienen la especificidad del
anticuerpo han de ser unidos a otro
cDNA de humano que codifica para la
región constante de una
inmunoglobulina del mismo isotipo.
Una vez que se han ligado las
diferentes regiones de DNA de ratón y
humano, esta construcción ha de ser
subclonada en un vector apropiado y
transfectada a una célula B a fin de que
ésta produzca el anticuerpo
humanizado, y que este posea una
adecuada glicosilación.

De acuerdo con esto, es posible eliminar de un anticuerpo de ratón (al menos parcialmente) sus
regiones más inmunógenas, de manera que no sea reconocido como extraño por la persona que es
inyectada el organismo humano (Figura 4.14).Un paso más adelante en la humanización de los
anticuerpos monoclonales producidos en ratón ha sido ya dado mediante la realización de los llamados
anticuerpos hiperquiméricos.

En este caso se rediseña la parte variable del anticuerpo, de manera que los aminoácidos
correspondientes a la secuencia del anticuerpo de ratón que codifican las partes hipervariables para el
sitio de unión se introducen en el constructor que codificará la parte variable dentro del marco de la
región variable de un anticuerpo humano. Es decir, el anticuerpo humano va a servir únicamente como
vehículo o vector de las regiones de determinantes complementarios (CDR) murinas, que son en
realidad las responsables de la unión específica del anticuerpo con el antígeno.
 2 cadenas pesadas idénticas
INMUNOLOGÍA GENERAL
2º Medicina 2 cadenas ligeras idénticas ( o !)

6.-El receptor para Ag del

linfocito B
(Inmunoglobulinas: proteínas y genes; Fab Fab

BCR; Receptores para Fc; Funciones y Papain Fc

propiedades de los Ab) F’(ab)2

A. Corell Pepsin pFc’

UVA

Dominio básico tipo Inmunoglobulina

Indice de contenidos del Tema 6
El Receptor para antígeno del linfocito B

6.1 Las Inmunoglobulinas:

* Estructura básica proteica
* Isotipos
* Variabilidad
* Organización genética
6.2 Función de las Igs:
* Características de los anticuerpos
* Funciones
* Salida de IgA a mucosas
6.3 Receptores para Inmunoglobulinas
6.4 El complejo BCR (Receptor de la célula B)
* Estructura
* Co-receptor
* Transducción de señales
* Tipos de antígenos 90-120 aa (2 láminas "#por hélices $ anti-paralelas)
6.5 Diferenciación de linfocitos B Muy estable
Puente disulfuro intra-dominio (entre las 2 láminas ")
Muy esparcido en el genoma: superfamilia Igs
 Isotipos - determinados por el tipo de cadena pesada
IgG IgM IgD IgA IgE

• El isotipo viene determinado

exclusivamente por la cadena pesada de la
La IgM se molécula de IgG.
secreta en forma • Hay 5 isotipos fundamentales o clases
(IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)
pentamérica.
• Hay isotipos menores (o subclases):
La IgA se secreta – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 y IgA1 e
IgA2
como monómero,
pero puede • Los individuos normales producen todos
los isotipos.
dimerizarse en
• Los clones de células B pueden producir
células “potencialmente” todos los isotipos
J chain
endoteliales y ser (cambiando los genes que codifican para
secretada al las regiones constantes de las Igs que se
van a secretar), manteniendo las regiones
exterior como
variables VDJ (cambio de isotipo).
dímero.
 La variabilidad entre
Igs se localiza
básicamente en las
regiones
hipervariables de los
En cada región variable la
proteína se pliega: las dominios
regiones hipervariables
spuntan al contacto con el
variables(tanto de las
antígeno (como dejos) HV ó cadenas pesadas como
CDR. Las regiones menos
variables flanquean las ligeras).
anteriores (FR)

La región constante de las cadenas pesadas pueden ser codificadas

por una colección de diferentes genes (uno por clase o subclase)
Después de unirse los genes para los fragmentos V, D y Jo
para fromar la región variable, los genes que codifican las
regiones constantes permanecen separados en el DNA. Hay
un gen constante para cada isotipo o subclase de cadena
pesada.
C% = IgM, C& = IgD, C' = IgG, C( = IgE, C$ = IgA

Las células B en reposo transcriben RNA que incluye ambos genes (C% y
C&). Por procesamiento alternativo del RNA, las células pueden
simultáneamente separar RNAs para IgM e IgD, ambos con la misma
especificidad de antígeno.
Secrección
de IgA
secretora.

Cadena J

Pieza
Secretora