[ONCOGENES: REVISIN ] 3 de diciembre de 2012

Oncogenes: Revisin
Nuevos Oncogenes
03/12/2012 Oncologa Alumno: Jos Luis Domnguez Escobar

Maestro: Dr. Hugo Moreno Castaedo

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Oncogn Un oncogn es un tipo especial de gen que es capaz de transformar las clulas husped y provocando la carcinognesis. El nombre se deriva de los onkos griegas, es decir, a granel, o en masa, debido a la capacidad de provocar el crecimiento del tumor. Los oncogenes se descubrieron primero en retrovirus (virus que contenan la enzima transcriptasa inversa y ARN, en lugar de ADN) que se han encontrado para causar el cncer en muchos animales (por ejemplo, virus de la leucemia felina, virus de sarcoma de simios). Aunque se trata de un mecanismo relativamente comn de la oncognesis en los animales, muy pocos portadores de oncogenes los virus han sido identificados en el hombre. Los que son conocidos incluyen el HPV16 virus del papiloma que est asociado con el cncer cervical, el HTLV-1 y HTLV-2 asociado con la leucemia de clulas T, y el VIH 1-asociado con el sarcoma de Kaposi. Los estudios de seres humanos dirigidos al descubrimiento de genes relacionados llamados protooncogenes que existen de forma natural en el genoma humano. Estos genes tienen secuencias de ADN que son similares a oncogenes, pero en condiciones normales, los proto-oncogenes no causan cncer. Sin embargo, las mutaciones en estos genes especficos puede transformar a una forma oncognica que puede conducir a la carcinognesis. As, en los seres humanos, hay dos formas nicas en que se produce la oncognesis, infeccin viral por cierto y por la mutacin de los proto-oncogenes que ya existen en las clulas humanas. El Cncer es una enfermedad causada por alteraciones en los oncogenes, genes supresores de tumores y genes con micro RNA. Estas alteraciones son usualmente eventos somticos, aunque mutaciones de lneas germinales pueden predisponer a las personas al cncer hereditario o familiar. Un simple cambio gentico es raramente suficiente para desarrollar un tumor maligno. Hay muchas evidencias de procesos multipunto de alteraciones secuenciales en muchos oncogenes, genes supresores de tumores o microRNA en clulas cancerosas. Los tumores a menudo poseen clones citogenticamente diferentes que aumentan desde la transformacin inicial de las clulas hasta alteraciones genticas secundarias o terciarias. Esta heterogeneidad contribuye a diferencias en la conducta clnica y respuestas a tratamientos de tumores con el mismo tipo diagnstico. Adems de clones y subclones iniciales, los tumores pueden contener clulas progenitoras de cncer todas las cuales constituyen un espectro de clulas con diferentes alteraciones genticas y estadios de diferenciacin. Estas poblaciones pueden diferir en su sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos, haciendo el manejo clnico dificultoso. Por estas razones, los pasos iniciales en el desarrollo del cncer son de considerable importancia y son una prioridad en el desarrollo de tratamientos racionales. Un ejemplo de estos conceptos es la leucemia mieloide crnica, la cual es iniciada por una translocacion cromosomal t(9;22) reciproco que funde el ABL protooncogen en el gen BCR. La fusin del gen, codifica la protena oncognica ABL con una actividad tirosinquinasa aumentada. Oncologa Pgina 2

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Todas las clulas leucemicas conllevan ste tipo de alteracin, la cual es el porqu de la inhibicin de la excesiva actividad tirosinquinasa de la fusin de protena inducida por el imatinib induce a la remisin completa en muchos pacientes. Cuando la recidiva ocurre, las clulas leucemicas usualmente llevan mutaciones en la ABL que las hacen resistentes a la droga.

Evidencias de cambios genticos somticos La primera evidencia de que el cncer proviene de alteraciones genticas somticas viene de los estudios de linfomas tipo Burkitt, en los cuales una de tres diferentes translocaciones se yuxtaponen a un oncogn, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de inmunoglobulinas. Los cromosomas 14q, 22q, y 2p partcipes de translocaciones, cada uno lleva elementos que aumentan en los locus de inmunoglobulinas, activando la yuxtaposicin del MYC. Segundo, los experimentos de transfeccin han mostrado que los fibroblastos del ratn, cuando son transfectados in vitro con DNA de clulas cancerosas humanas, adquieren algunas de las propiedades de dichas clulas malignas, ocurriendo una transformacin. La actividad de transformacin del DNA fue marcada en oncogenes retrovirales RAS de homlogos humanos. Tercero, la clonacin y caracterizacin de las rupturas cromosmicas que son caractersticas de linfomas foliculares y algunos linfomas a clulas B difusas grandes han mostrado una yuxtaposicin del oncogn BCL2 que aumenta los elementos en locus de inmunoglobulinas de cadena pesada, resultando en desregulacin de BCL214. Cuarto, en ratones transgnicos que llevan un oncogn activado desde un tumor humano, desarrollan cncer que se parece al del tumor humano. Que estas caractersticas aparezcan solo luego de un periodo de latencia, sugiere que las alteraciones en otros genes deben ocurrir antes de la progresin hacia una neoplasia plena. La activacin de un oncogn en particular parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de un cncer abiertamente.

Propiedades funcionales de los Oncogenes Histricamente, los eventos de transformacin cancerosa han sido definidos como eventos de iniciacin, que contribuyen a los estadios tempranos de neoplasias, o eventos de progresin que son los referidos a subsecuentes procesos de transformacin. Los oncogenes codifican protenas que controlan la proliferacin, la apoptosis o ambos. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de mutaciones o fusin de genes por yuxtaposicin o elementos favorecedores o por amplificacin. Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciadores o durante la progresin tumoral.

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Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grupos: 1. Factores de transcripcin 2. Remodeladores de cromatina 3. Factores de crecimiento 4. Receptores de factores de crecimiento 5. Transductores de seales 6. Reguladores de la apoptosis

Productos de los Oncogenes 1. Factores de Transcripcin: Son a menudo miembros de familias de multigenes que comparte dominios de estructuras comunes. Para actuar muchos factores de transcripcin requieren interactuar con otras protenas. En algunos tumores por ejemplo la protena de transcripcin Fos dimeriza con la transcripcin de Jun a la forma del factor de transcripcin AP1 y este complejo incrementa la expresin de algunos genes que controlan la divisin celular. Las translocaciones cromosmicas a menudo activan genes de factores de transcripcin en canceres linfticos y a veces lo hacen en tumores slidos como el cncer de prstata. En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que resultan en fusin de protenas ocurren consistentemente en el Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una fusin con un nmero de genes acompaantes, resultando en una actividad transcripcional aberrante de protenas fusionadas. La protena del sarcoma de Ewing es una molcula que se liga al RNA con un dominio que cuando se fusiona a un dominio DNA heterologo, puede estimular grandemente la transcripcin de genes. Los carcinomas de prstata llevan translocaciones del gen TMPR552 que fusiona y activa al ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de los reguladores de transcripcin ETS, los cuales pueden activar o suprimir genes involucrados en proliferacin celular, diferenciacin y apoptosis. La fusin de TMPR552, que es un elemento andrgeno sensible, con un gen relacionado ETS, crea una fusin de protena que incrementa la proliferacin e inhibe la apoptosis de clulas en la prstata facilitando su transformacin en cancergenas.

2. Remodeladores de Cromatina La modificacin en el grado de compactacin de cromatina juega un rol en el control de la expresin de los genes, replicacin, reparacin y segregacin de cromosomas. Dos clases de enzimas remodeladoras de cromatina, la ATP dependiente que mueve posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican la N-terminal de las histonas. El patrn de modificacin de histonas constituye un cdigo epigenetico que determina la interaccin entre nucleosomas y protenas asociadas a la cromatina. Estas interacciones determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. Oncologa Pgina 4

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En la leucemia linfocitica aguda en la leucemia mielogena, el gen ALL1, tambin llamado MLL, puede fusionarse con 1 o ms de 50 genes. ALL1 es parte de un muy grande complejo multiproteina estable. Muchas de estas protenas en el complejo son componentes de complejas transcripciones, otras estn involucradas en metilacin de histonas y procesamiento de RNA. El complejo completo de remodeladores, acetila, desacetila y metila los nucleosomas y las histonas libres. La fusin de ALL1 con 1 o ms de 50 protenas resulta en la formacin de protenas quimricas que subyacen a la leucemia linfoblastica y a la leucemia mieloide aguda. La fusin de ALL1 (MLL) desregula los genes que codifican los factores de transcripcin, el gen EPHA7 el cual codifica un receptor a tirosinaquinasa y microRNA tales como el miR191. 3. Factores de crecimiento La activacin constitutiva de genes de factores de crecimiento puede contribuir a transformacin maligna. El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste en cadenas beta y es segregado desde plaquetas durante la coagulacin. Esto puede inducir proliferacin de varios tipos celulares y estimular a los fibroblastos a participar en la cura de las heridas. El oncogn SIS del virus del sarcoma de simios es estructuralmente similar al gen para la cadena beta del PDGF. La sobre expresin de PDGF induce a la transformacin in vitro de fibroblastos que contienen receptores PDGF, esto no influencia a que los fibroblastos carezcan de estos receptores. Este bucle autocrino conlleva una sobreexpresin de PDGF-, la expresin de receptores PDGF- y el crecimiento de clulas desregulado. Un anticuerpo contra el PDGF-, un anticuerpo contra sus receptores o pequeas molculas que bloqueen el receptor, inhibe el crecimiento de los fibroblastos transformados. La familia de gliproteinas segregadas WNT inhibe la fosforilacion de -catenin, la cual est involucrada en la adhesin de clula a clula y en la activacin de seales de transduccion y sus vas. La protena APC controla la actividad de -catenin. En la poliposis familiar adenomatosa, las mutaciones inactivantes de APC bloquean la degradacion de -catenin por inhibicin de la fosforilacion. Como resultado, la -catenin libre en el citoplasma se transloca al ncleo, donde activa genes involucrados con la proliferacin e invasin.

4. Receptores de factores de crecimiento Estos receptores estn alterados en muchos canceres. En muchos tumores una delecion del dominio de ligandinas de receptores de factor epidrmico de crecimiento (EGFR), un protena

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transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activacin constitutiva del receptor en ausencia de la ligandina. El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del receptor, proveyndole un sitio de interaccin para las protenas citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo SRC y otros dominios de ligadura. Estas interacciones desregulan seales en muchas vas. El activamiento de mutaciones ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR ERBB2, ERBB3, and ERBB4 y dentro de los dominios kinasa de HER2/NEU y los receptores de sealamiento KIT. Tales mutaciones ocurren en canceres de mama, pulmn y estroma gastrointestinales. Dos clases de agentes clnicamente activos anti-EGFR han sido desarrollados: anticuerpos monoclonales contra los dominios extracelulares del receptor (cetuximab) e inhibidores competitivos de la actividad tirosinquinasa del receptor ( erlotinib and gefitinib). El factor de crecimiento endotelial (VEGF) regula el control de la hipoxia dependiente de la transcripcion de genes. La actividad VEGF es mediada por tres receptores tirosinquinasa: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4). VEGF estimula la angiogenesis en una variedad de canceres. Se han desarrollado inhibidores de VEGF y VEGFRs. El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal y el SU5412, una pequea molcula que se liga al receptor tirosinquinasa de VEGFR1 y VEGFR2 como tambin a las quinasas de receptores PDGF y KIT. El inhibidor de la ABL quinasa, imatrib tambin inhibe los receptores quinasas PDGF y KIT. Tumores de estroma gastrointestinal pueden llevar mutaciones activantes KIT33 que responden al imatinib o a otros inhibidores de estos receptores quinasas.

5. Transductores de seales La unin de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas causa la reorganizacin de los receptores y la autofosforilacion de tirosinas en la porcin intracelular de la molcula. La autofosforilacion aumenta la actividad quinasa de los receptores o promueve la interaccin del receptor con dominios de protenas citoplasmticas como la SRC homologa al dominio, que son efectores y reguladores del sealamiento intracelular. En humanos hay aproximadamente 120 SRC homlogos en 100 protenas diferentes que median la respuesta a seales iniciadas por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas protenas comparten dominios con actividad enzimtica que son activadas por otros receptores. Muchos oncogenes codifican varios tipos de vas de seales de transduccin. Ellos caen dentro de dos principales grupos: a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos: Oncologa Pgina 6

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- ABL, LCK y SRC, y - serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1 b) protenas guanosin-trifosfato Las protenas involucradas en la transduccin de la seal se vuelven oncognicas si ellas sostienen mutaciones activantes. Un importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y SGK que son crticas para el sealamiento de la tirosinquinasa y pueden ser mutadas en clulas cancergenas. 6. Reguladores de la Apoptosis El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacin de casi todos los linfomas foliculares y algunos linfomas a clulas B difusas, codifican una protena citoplasmtica que se localiza en mitocondrias e incrementa la sobrevida celular por inhibicin de la apoptosis. Es tambin importante en la leucemia linfocitica crnica y en el cncer de pulmn. La familia de miembros BCL2, BCL-XL y BCL2 inhibe la apoptosis y regulan muchos tumores. Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis: 1- la va del stress 2- la va de la muerte de los receptores El stress es disparado por protenas que contienen BCL2 homologa, este dominio inactiva la BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe la apoptosis y de este modo activa la caspasa que induce apoptosis. Drogas que mimetizan al BCL2 y pueden ligarse a BCL-XL o BCL2 estn bajo desarrollo. Son peptidos o pequeas molculas que se ligan a estas protenas. Este abordaje a atrado considerable atencin a causa que muchos tumores sobre expresan las protenas BCL2. La va de la muerte de los receptores es activada por la unin de ligandinas FAS, TRAIL y factor de necrosis tumoral o sus correspondientes receptores en la superficie celular. La activacin o muerte de receptores activa la caspasa que causa muerte celular. Activacin de Oncogenes La activacin de oncogenes por reorganizacin cromosomal, mutaciones y amplificacin de genes confiere una ventaja de crecimiento o incremento de sobrevida de clulas que llevan tales alteraciones. Los tres mecanismos causan una alteracin en la estructura del oncogn o un incremento en la desregulacin de tal expresin. Reorganizacin cromosomal Las inversiones y translocaciones cromosomales son anomalas citogenticas comunes en clulas cancergenas. En cnceres hematopoyticos y tumores slidos, las translocaciones incrementan las inversiones o transcripciones desreguladas del oncogn. En el cncer prosttico, la fusion de genes ocurre entre un gen que lleva un promotor que est muy activo en la clula objetivo (target) y otro que lleva la actividad oncognica, como el ERG1. En Oncologa Pgina 7

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canceres de clulas B y T los mecanismos ms comn de activacin por translocacion asemeja la desregulacin MYC, por otra parte en canceres mieloides y sarcomas de tejidos blandos, la fusin de genes es ms comn. Mutaciones Cuando un oncogn es activado por mutacin, la estructura de la protena codificada es cambiada en una va que aumenta su actividad transformadora. Muchos tipos de mutacin ocurren en oncogenes. Ejemplos son el oncogn RAS (KRAS, HRAS y NRAS), los cuales codifican protenas con actividad unin guanosin nucletido. Cuando hay una mutacin en un codn 12, 13, o 61, el gen RAS codifica una protena que permanece activa y continuamente transduce seales por unin tirosinaquinasa a cerina y treonina quinasa. Las seales incesantes inducen a continuo crecimiento celular. La mutacin de oncogenes en RAS ha sido asociado con la exposicin de cancergenos Medioambientales. Mutaciones der KRAS son comunes en carcinomas de pulmn, colon y pncreas donde las mutaciones de NRAS ocurren principalmente en la leucemia mielogena y en el sndrome mielodisplasico. Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en 59% de melanomas, 18% de canceres colorectales, 14% de carcinomas hepatocelulars y 11% de gliomas. Muchas mutaciones BRAF cambian el residuo valina a la posicin 599 hacia acido glutamico (V599E). Este cambio ocurre dentro del dominio quinasa de la protena BRAF, resultante en una actividad constitutiva de protenas que estimulan sin control la cascada MAP quinasa, desregulando genes involucrados en la proliferacin celular, diferenciacin y sobrevida. En melanomas, las mutaciones BRAF pueden preceder a transformaciones neoplsicas. Amplificacin de genes Un ejemplo de amplificacin, la cual usualmente ocurre durante la progresin tumoral, es la del gen dihidrofolato reductasa (DHFR) en leucemia linfoblastica metrotexate resistente. La DHFR es acompaada por alteraciones citogenticas que despejan la amplificacin de los oncogenes. El segmento de DNA amplificado usualmente involucra algunas cientos de kilo bases y puede contener genes. Miembros de diferentes familias de oncogenes son a menudo amplificados: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. MYC es amplificado en tumores de pulmn a clulas pequeas, cncer de mama, cncer de esfago, cncer de ovario y de cabeza y cuello, donde la amplificacin de NMYC se correlaciona con un avance del estadio tumoral. La translocacion yuxtapone CCND1 y estimula elementos de inmunoglobulinas y su caractersticas, algo que ocurre en cncer de mama, esfago, hgado y cabeza y cuello.

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La amplificacin de ERBB2 (tambin llamada HER2/neu) en cncer de mama se correlaciona con peor pronstico. Un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogn, el trastuzumab es efectivo en cncer de mana que sobre exprese el HER2/neu. Oncogenes en la iniciacin y progresin del Cncer Cuando la leucemia mieloide crnica se convierte en aguda, el clon maligno adquiere una translocacion adicional, un isocromosoma 17 o trisoma del cromosoma 8. Cuando el linfoma folicular se torna agresivo, las clulas del linfoma a menudo sostienen una traslocacion T en adicin a la original. Estos hallazgos soportan la hiptesis que muchos tumores hematopoyticos y sarcomas de tejidos blandos son iniciados por activacin de este oncogn, seguidos por alteraciones en la actividad supresora de genes y otros oncogenes. En contraste, muchos carcinomas son iniciados por la prdida de funcin de un gen supresor seguido por alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores. Ese proceso multipunto en el cncer humano ha sido tambin encontrado en modelos de ratones llevando oncogenes activados o genes supresores de tumores inactivados en los cuales la duracin y agresividad de la enfermedad pudo ser cambiada por introduccin dentro del genoma del ratn de la misma alteracin gentica secuencial observada en tumores humanos. La metilacin de islas CpG localizadas en regiones promotoras de un nmero de genes supresores de tumores ha sido tambin considerada un punto epigenetico importante en el proceso de carcinognesis. Oncogenes como objetivos teraputicos Protenas oncognicas en clulas cancergenas pueden ser el objetivo de pequeas molculas y cuando la protena oncognica es expresada en la superficie celular por anticuerpos monoclonales. El Imatinib es el punto inicial del objetivo de un proceso multipunto en la leucemia mieloide crnica. La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR. De particular inters son la familia de inhibidores BCL2, los cuales inducen la muerte por apoptosis de clulas cancerosas. En la leucemia promielocitica, la cual es iniciada por una translocacion cromosomica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el cido retinoico puede inducir una diferenciacin terminal y muerte de celulas APL. Esta modalidad es llamada terapia de diferenciacin. Genes MicroRNA Estos no codifican protenas como lo hacen otros. En su lugar, los productos de estos genes consisten en simples cadenas de RNA de 21 a 23 nucletidos. Su funcin es regular la expresin de genes. Una molcula microRNA puede ser el RNA mensajero contenido en una secuencia de nucletidos que complemente la secuencia de microRNA.

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Por esta va, ste bloquea la traduccin de protenas o causa degradacin del RNA mensajero. Un ejemplo de este rol ocurre en la fisiopatologa de la leucemia linfocitica crnica, actuando en la patognesis. Las funciones de los micro RNA depende de sus objetivos especficos. Puede ser un supresor tumoral si su objetivo es un gen supresor de tumores. Una nueva pantalla para la funcin de microRNAs (miRNAs humanos) ha implicado a dos de ellos como oncogenes. Reuven Agami y colegas han demostrado que el miR-372 y miR-373-cooperan con Ras oncognico para superar la necesidad de que la prdida de p53 en la transformacin de las clulas, y que esto ocurre en algunos testiculares de clulas germinales tumores. Los autores crearon una biblioteca de vectores que expresan ms miRNAs clonados humanos, y tambin se construye una matriz con la que detectar la expresin de los miembros de esta biblioteca. A continuacin viralmente transducidas fibroblastos cultivados con tanto de su biblioteca y Ras oncognico. Las clulas con p53 de tipo salvaje responder a Ras oncognico por senescencia, y la prdida de p53 es generalmente necesaria para superar esta respuesta antiproliferativa. Sin embargo, la expresin de dos miRNAs - MIR-372 y miR-373 (que son homlogas entre s) - permiti que las clulas continen proliferando. Estos resultados fueron validados de forma independiente, y estudio adicional demostr que las clulas transducidas con estos miRNAs eran menos propensos a tener un fenotipo senescente y tena una ventaja proliferativa incluso sin Ras oncognico. Para probar el mecanismo por el cual esto ocurre, los autores examinaron los niveles y la actividad de p53 en estas clulas transformadas, pero los encontr sin cambios. En cambio, encontraron que la actividad de quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) no se redujo. Normalmente, la activacin de p53 en respuesta a Ras oncognico conduce a la inhibicin de CDK2, pero esto puede ser aliviado por el miR-372 y miR-373-. As que, cules son los objetivos directos de los miRNAs que median este efecto? Los genes que resultaron ser regulados a la baja por los miRNAs en un estudio de microarrays se analizaron las secuencias de los genes miARN objetivo. El candidato ms prometedor era grande supresor de tumores homlogo 2 (LATS2). Un ensayo de inmunotransferencia verific que LATS2 es un objetivo de los miARN, y ensayos de luciferasa con la regin 3 'no traducida del gen mostr que LATS2 es directamente regulado a la baja por los dos miRNAs. Este podra ser el primer paso hacia una completa explicacin mecanicista del fenmeno. Es el miR-372 y miR-373-tiene un papel en el desarrollo de tumores en pacientes? Los autores buscaron MIR-372 y MIR-373 expresin en clulas primarias y lneas celulares a partir de clulas germinales testiculares tumores, ya que estos son en su mayora p53-positivos. La mayora de las muestras de los miRNAs expresados, y todos los que lo hicieron contenan p53 de tipo salvaje. Curiosamente, dos de los cuatro tumores que no expresan los miRNAs haba inactivacin de mutaciones en el gen TP53, un evento extremadamente raro en este tipo de tumor. Por el contrario, la expresin de los miARN era poco frecuente en los tumores de clulas somticas. Estos resultados ponen de manifiesto un nuevo mecanismo para eludir la senescencia en p53 de tipo salvaje tumores. Queda por ver cmo generalizadas miRNAs son oncognicos, pero el estudio tambin se ha previsto un sistema para descubrir los roles de otros miRNAs en la tumorignesis.

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Oncogenes importantes Varios genes han sido identificados como protooncogenes. Varios de estos genes son responsables de proveer las seales positivas que conllevan a la divisin celular. Algunos protooncogenes sirven para regular la muerte celular. Como se ha dicho en la introduccin a esta seccin, las versiones defectivas de estos genes, conocidos como los oncogenes, pueden causar que una clula se divida de una manera irregular. Este crecimiento puede ocurrir en la ausencia de seales de crecimiento normales, tales como las seales de los factores de crecimiento. Una caracterstica clave de la actividad oncognica es que una sola copia alterada lleva al crecimiento descontrolado. Esto contrasta con los genes supresores de tumor en donde AMBAS COPIAS necesitan ser defectivas para llevar a la divisin celular anormal. Los protooncogenes que han sido identificados hasta hoy tienen funciones muy diferentes en la clula. A pesar de las diferencias en sus funciones normales, estos genes contribuyen a la divisin celular descontrolada si se encuentran presentes en la forma mutante (oncognica). Las protenas mutantes pueden retener algunas de sus capacidades anteriores pero ya no tienen la misma sensibilidad hacia los controles que las regulan. HER-2/neu (erbB-2): un receptor de factores de crecimiento. ras: una molcula para la transduccin de seales. myc: un factor de transcripcin. src: una tirosina quinasa. hTERT: una enzima que funciona en la replicacin celular. Bcl-2: una protena asociada a la membrana que previene la apoptosis

HER-2/neu HER-2/neu (tambin conocido como erbB-2) es un gen que codifica el factor de crecimiento epidermal humano tipo 2. Este receptor es encontrado en niveles moderados en algunas clulas normales y como su nombre implica, est involucrado en las respuestas celulares a los factores de crecimiento. La unin del factor en las condiciones correctas puede estimular la divisin celular. HER-2/neu es un gen que se encuentra amplificado en hasta 30% de los cnceres del seno humanos. El incremento del nmero de copias del gen HER-2/neu lleva al aumento de la expresin de la protena HER2 en la superficie de la clula, y se piensa que conlleva a un aumento en la proliferacin celular. Tambin se piensa que la amplificacin del gen puede afectar la respuesta de los tumores hacia el tratamiento as como la habilidad de un tumor de crecer y expandir. La sobreexpresin de este gen puede hacer de un tumor ms agresivo, pero tambin puede hacer que el cncer sea ms sensible a algunos agentes quimoterapeticos HER2/neu y los tratamientos del cncer HER-2/neu y la quimioterapia: El efecto de la sobreexpresin de HER-2/neu en la efectividad de los agentes quimioteraputicos no han sido totalmente determinados. Varios estudios han sido realizados para investigar los efectos de la protena HER2 en las respuestas a la quimioterapia. Un estudio reciente expuso las Oncologa Pgina 11

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clulas de 140 tumores primarios del seno a varias concentraciones de dos combinaciones quimioteraputicas diferentes. El estudio demostr que las clulas con una sobreexpresin de HER-2/neu fuerte mostraron mayor inhibicin de crecimiento con los tratamientos quimioteraputicos que las aquellas con menores niveles de expresin. La amplificacin del HER2/neu parecen darle sensibilidad quimoterapetica a las clulas tumorales en vez de hacerlas ms resistentes a los frmacos. La quimioterapia ataca las clulas que se encuentran en replicacin, y la amplificacin de HER-2/neu causa replicacin rpida. Una conclusin posible es que esta respuesta es debida a la alta tasa de replicacin celular, y las clulas cancerosas sobre expresando HER2 pueden ser eliminadas ms eficientemente. Los efectos actuales de la amplificacin de HER-2/neu todava estn bajo cuestin porque resultados contradictorios comprobando una ausencia de respuesta a la quimioterapia han sido publicados. Otras investigaciones demuestran que la sobreexpresin de HER-2/neu est asociada con la negatividad del receptor de estrgeno, la mal diferenciacin de la clula tumorosa, y la supervivencia disminuida del paciente. Est claro que este protooncogen es importante en el desarrollo de varias formas del cncer pero la historia est muy lejos de ser completada. Tratamiento de anticuerpo y HER2 Tratamientos de cncer han sido diseados para combatir los cnceres sobreexpresando la protena HER2. Trastuzumab (Herceptin), es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la protena HER2 y bloquea su actividad, previniendo la proliferacin celular excesiva. Herceptin ha sido utilizado recientemente en conjunto con la quimioterapia para los cnceres con amplificacin de HER-2/neu Ras Los productos del gen Ras estn involucrados en mecanismos de sealamiento de quinasas que controlan la transcripcin de los genes, los cuales regulan despus el crecimiento y la diferenciacin celular. Para "encender" el mecanismo, la protena ras debe de unirse a una molcula especfica (GTP) en la clula. Para "apagar" el mecanismo, la protena de RAS debe de partir la molcula de GTP. Las alteraciones en el gen RAS pueden cambiar la protena ras de tal manera que ya es capaz de romper y liberar la molcula de GTP. Estos cambios pueden causar que el mecanismo se quede en la posicin "encendida". La seal de "encendido" lleva al crecimiento y proliferacin celular. Desde entonces, la sobreexpresin y amplificacin de RAS puede llevar a la proliferacin celular continua, la cual es una gran etapa en el desarrollo del cncer. La divisin celular es regulada por un balance de seales positivas y negativas. Cuando la transcripcin de ras aumenta, un exceso de la protena del gen se encuentra en la clula, y las seales positivas para el crecimiento celular dominan las seales negativas. La conversin de ras de un protooncogen a un oncogn usualmente ocurre por medio de una mutacin de punto en el gen. La funcin alterada puede afectar la clula en maneras diferentes porque ras est involucrado en varios mecanismos de sealamiento que controlan la divisin y la muerte celular. Los frmacos anticancerosos estn siendo desarrollados para dirigirse a mecanismos dependientes de RAS. El RAS mutante ha sido identificado en cnceres de varios orgenes distintos, incluyendo: pncreas (90%), colon (50%), pulmn (30%), tiroides (50%), vejiga urinaria (6%), ovarios (15%), seno, piel, Oncologa Pgina 12

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hgado, rin, y algunas leucemias. En el futuro puede ser posible que ras sea usado para detectar ciertos cnceres. Histricamente, el cncer del pncreas ha sido difcil de diagnosticar. La identificacin de mutaciones de ras en el ADN de las clulas pancreticas desprendidas en las heces podra permitirle a los clnicos identificar la diferencia entre la pancreatitis crnica y el cncer del pncreas. Myc La protena myc acta como un factor de transcripcin y controla la expresin de varios genes. Las mutaciones en el gen myc han sido relacionadas con varios tipos de cncer, incluyendo el linfoma de Burkitt, leucemia de clula B, y cncer del pulmn. La familia de oncogenes myc puede ser activada por rearreglo gentico o amplificacin. Los rearreglos genticos involucran el rompimiento y la unin de los cromosomas. Este proceso involucra cantidades grandes de ADN y pueden afectar varios genes. El movimiento de un gen o un grupo de genes a un lugar distinto dentro del mismo cromosoma o a un cromosoma diferente a menudo resulta en expresin gentica y funcin celular alterados. La translocacin es un tipo de rearreglo, y una translocacin entre las cromosomas 8 y 14 resulta en una sobreexpresin de myc y eventualmente en el linfoma de clula B. La imagen debajo ilustra una translocacin entre dos cromosomas distintas. La cantidad de la protena myc presente en la clula es importante porque la actividad de myc es balanceada por otra protena que se opone a la actividad de myc. Entonces, un aumento en la otra protena podra romper el balance y afectar la divisin celular.[1] Un aumento en la actividad de myc es a veces asociada con la muerte celular programada, pero esta proteccin puede ser anulada en la presencia de otro oncogen, bcl-2, el cual previene myc de inducir apoptosis Src Src fue el primer oncogn a ser descubierto. Este fue identificado como el agente transformante (que causa cncer) del virus del sarcoma Rous (RSV), lo cual infecta las gallinas y otros animales. El RSV es un retrovirus e infecta a las clulas, insertando sus propios genes al ADN celular. Esto resulta rpidamente en el desarrollo del cncer. El virus es entonces conocido como un virus de transformacin aguda. Cuando son infectadas, las gallinas desarrollan tumores grandes en un plazo de dos semanas. Los cientficos han descubierto que la protena de un gen en particular en el RSV causa que las clulas crezcan de una forma aberrante. Un protooncogen correspondiente fue encontrado en el genoma humano. El gen humano, cuando es activado como un oncogen, funciona de una forma similar. La protena Src es una tirosina quinasa. Las quinasas son enzimas que transfieren grupos de fosfato a las molculas objetivo. El aspecto ms importante de este proceso es que el removimiento o adicin de los fosfatos cambia las biomolculas y es una manera clave por la cual las actividades celulares son reguladas. El proceso de removimiento o adicin de un fosfato acta como un switch de encendido/apagado que controla la actividad de las molculas objetivo. Las protenas src alteran varias molculas, resultando en la transmisin de seales al ncleo que ayudan a regular a la clula. Oncologa Pgina 13

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Existen al menos nueve genes src distintos. Debido al procesamiento diferente del ARNm producido por estos genes, al menos 14 protenas diferentes pueden ser producidas. C-src se encuentra normalmente en la mayora de las clulas en niveles bajos, pero se han encontrado sobreexpresadas en ciertos tipos de cnceres, incluyendo el neuroblastoma humano, los carcinomas de clula pequea del pulmn, del colon y del seno, y el rabdomiosarcoma. Telomerasa Debido a la naturaleza del proceso de la replicacin de ADN las puntas (telmeros) de nuestros cromosomas se vuelven ms cortas despus de cada replicacin. El acortamiento de las cromosomas sirve para limitar el nmero de tiempos que cualquier clula pueda pasar por divisin. Cuando los telmeros se acortan a una longitud crtica la clula es incapaz de replicar su ADN sin perder material gentico vital. Las clulas normales que se hallan en este punto entran en envejecimiento celular, o arresto de crecimiento, despus de la cual ya no pueden dividirse ms. Las clulas cancerosas tienen la habilidad de replicarse in llegar a un estado de envejecimiento. En varios cnceres la habilidad de dividirse sin lmite es logrado por la produccin de una enzima llamada telomerasa. La telomerasa mantiene las puntas de los cromosomas para que no se acorten. La telomerasa es una protena normal que est presente en las clulas durante el desarrollo del feto. En la mayora de clulas de un adulto humano, la telomerasa no est presente ya que el gen para la enzima no est siendo expresada (transcrita y traducida). Sin embargo, en algunas clulas cancerosas esta tarea necesaria es llevada a cabo por la reactivacin del gen que codifica la telomerasa. En las clulas cancerosas que no expresan actividad de telomerasa, el acortamiento de las cromosomas puede ser prevenido por otros mecanismos. El mantenimiento de la longitud del telmero permite la divisin celular ilimitada. El gen que codifica el componente activo de la enzima telomerasa, hTERT, es considerado un protooncogen porque la expresin anormal contribuye al crecimiento celular descontrolado. Bcl-2 Las protenas bcl-2 (por sus siglas en ingls para gen del linfoma de clula B) son asociadas con las membranas y su actividad. La protena bcl-2 es una parte de un sistema complejo de sealamiento que controla la apoptosis. La apoptosis (muerte celular) puede ser inducida por una variedad de seales incluyendo dao irreparable del ADN. Esta forma de suicidio celular previene la expansin de las clulas daadas. Bcl-2 sirve para prevenir la apoptosis. Entonces, su sobreexpresin puede prevenir la apoptosis en clulas que estn daadas. Esto puede llevar a una divisin continua de las lneas de clulas mutadas y eventualmente al cncer. Tambin la sobreexpresin de bcl-2 puede contribuir a la metstasis en ciertos cnceres. Si los controles de apoptosis son interrumpidos, entonces los medicamentos que trabajan para inducir la apoptosis ya no sirven tan efectivamente. Desde luego, medicamentos estn siendo desarrollados para disminuir el bcl-2 y permitir que otros agentes anticancerosos funcionen ms efectivamente (y en dosis ms bajas). Uno de tales agentes es el nucletido anti sentido "Genasense", lo cual ha mostrado en las pruebas de fase I que reduce la produccin de bcl-2 y est actualmente en las pruebas de fases II y III como un tratamiento suplemental para varios tipos de cncer. Oncologa Pgina 14

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Tambin existen otros medicamentos que indirectamente reducen la cantidad de la protena Bcl-2 tales como el cido todo trans retinoico, paclitaxel, vincristina, y docetaxel. Estos medicamentos son a menudo combinados con otros agentes quimoterapeticos durante el tratamiento. Mtodos nuevos que todava no han sido probados en humanos incluyen las pptidos que se unen a Bcl-2 para inactivar la protena y la antamicina A que se une a las protenas relacionadas al Bcl-2.[4] Ya que la sobreexpresin de Bcl-2 puede afectar el xito del tratamiento del cncer, sabiendo si ste est funcionando correctamente puede ser una herramienta de diagnstico muy importante. Este protooncogen se vuelve activado en un oncogen por la translocacin que causa la sobreexpresin de este gen, y una cantidad aumentada de la protena Bcl-2 se ha descubierto en varios tipos de cncer distintos.

Nuevos Oncogenes
Cientficos descubren el primer "Oncogn" de cncer de mama despus de cinco aos. Los cientficos han identificado una clave para el gen que causa cncer que, cuando se hiperactiva, desencadena un tipo especialmente agresivo de cncer de mama a desarrollar. Esta es la primera vez en ms de cinco aos que los cientficos han descubierto un "oncogn" nuevo de cncer de mama. Los genes causantes de cncer que cuando se hiperactiva alteran los controles normales y contrapesos que controlan cundo y con qu frecuencia una clula se divide. Los investigadores, con sede en Cambridge Instituto de Investigacin del Cncer del Reino Unido y el Centro de Investigacin de la Universidad de Cambridge y en la Agencia de Cncer de la Columbia Britnica en Vancouver, Canad, creen que las pruebas de los tumores de los pacientes para ver si el gen - llamado 'ZNF703 "- esta hiperactivo, podra ayudar a identificar a los pacientes con tumores ms agresivos, por lo que su tratamiento se puede adaptar en consecuencia. La investigacin se publica en la revista Medicina Molecular EMBO, junto a un estudio de un grupo de investigacin independiente que identifican el mismo gen, proporcionando evidencia definitiva de que ZNF703 es un oncogn del cncer de mama genuino. Se cree que hasta un tercio de los cnceres de mama ms agresivos, estrgenos positivos pueden tener copias mltiples del gen ZNF703. Si esto se confirma en estudios ms amplios que podran allanar el camino para el desarrollo de tratamientos contra el cncer dirigidos especficamente ZNF703. Las pruebas para que la actividad del ZNF703 en los tumores podra ayudar a revelar si los pacientes son propensos a responder a tales frmacos, de la misma manera que los ensayos de actividad de Her2 se utiliza para revelar si un paciente puede beneficiarse de Herceptin. Para hacer el descubrimiento los investigadores utilizaron 'tecnologa de microarrays', que permite que grandes nmeros de muestras de tejido a ensayar simultneamente, detecten diferencias sutiles en la actividad de genes entre clulas normales y clulas cancerosas. Con esta tecnologa de ltima generacin hemos sido capaces de identificar el gen exacto detrs de este tipo de cncer de mama ms agresivo. Oncologa Pgina 15

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"Los cientficos descubrieron por primera vez que esta regin de ADN puede albergar genes relacionados con el desarrollo de cncer de mama hace veinte aos. Pero slo con la tecnologa que tenemos hoy en da hemos sido capaces de reducir la bsqueda suficiente para identificar al gen responsable. "Fundamentalmente, probando si este gen est hiperactivo en el tumor de un paciente podra ayudar a destacar los ms propensos a ser resistentes a las terapias hormonales convencionales, tales como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa, que ayuda a asegurarse de que los medicamentos adecuados se hacen coincidir con el paciente adecuado". Los investigadores ya haban identificado una regin probable en el cromosoma ocho humano, cuyos genes estn relacionados con el desarrollo de una forma ms agresiva de cncer de mama estrgeno positivo, porque mltiples copias del mismo se encuentran comnmente en los tumores, pero no en el tejido sano. Centrndose en esta regin, se estudiaron los patrones de actividad gnica en tumores de mama 1172, as como las clulas de cncer de mama cultivadas en el laboratorio. Esto les permiti eliminar genes que no tenan que ver en un tiempo ms corto, hasta que slo qued un gen dentro de una regin que era hiperactiva en todas las muestras analizadas. Fundamentalmente hay dos pacientes en los que el gen ZNF703, slo muestra a un exceso de actividad, proporcionando evidencia adicional de que era la fuerza impulsora en el desarrollo del cncer.

Investigadores de Mayo Clinic descubren Oncogene es importante en el crecimiento del cncer pancretico y Propagacin Los investigadores de la Clnica Mayo en Florida han encontrado que PKC-iota (PKCi), un oncogn importante en los cnceres de colon y de pulmn, es sobre producido en el cncer de pncreas y est relacionado con pacientes con pobre pronstico de sobrevida. Tambin encontraron que la inhibicin de PKCi genticamente en animales de laboratorio ha llevado a una disminucin significativa en el crecimiento tumoral y la diseminacin de pncreas. El descubrimiento, publicado en la edicin del 1 de marzo de Cancer Research, es especialmente alentador, dicen, porque un agente experimental que se dirige a PKCi ya se est probando en pacientes de Mayo Clinic. La droga, Aurotiomalato, se est probando en una fase I de ensayos clnicos en pacientes con cncer de pulmn de Mayo Clinic en Minnesota y Arizona. Con base en los resultados hasta la fecha, una fase II de ensayo clnico se est planeando combinar aurotiomalato con agentes dirigidos a otras molculas implicadas en el crecimiento del cncer. Los cientficos de Mayo Clinic, liderados por Alan Fields, Ph.D., director del Departamento de Biologa del Cncer y co-autor de este informe, descubierto en 2006 que el aurotiomalato fue aprobado (Food and Drug Administration) por su capacidad para inhibir la sealizacin de PKCi. La droga se utilizaba para tratar la artritis reumatoide. Oncologa Pgina 16

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Este nuevo estudio no ha probado que el aurotiomalato sea efectivo contra el cncer de pncreas todava, pero cualquier tratamiento que apunta a esta va importante del cncer ofrece una nueva va para la terapia. Esta es una enfermedad mortal. No hay un tratamiento estndar que haya demostrado ser muy prometedor. Nuevas ideas, y las terapias dirigidas, como esta son muy necesarios. Los investigadores de Mayo han llevado al campo de la comprensin el papel de la protena quinasa C (PKC), cuya familia de enzimas son actores principales en el desarrollo y progresin del cncer. Se descubri que PKCi es un oncogn humano - un gen anormal que las clulas cancerosas utilizan para su crecimiento y / o supervivencia. Se encontr que PKCi est alterado genticamente y sobre expresado en la mayora de los cnceres de pulmn, y que la sobre expresin del gen en los tumores predice la supervivencia del paciente con pobre pronstico. Eso llev a la bsqueda de aurotiomalato y la corriente de prueba en los pacientes. Se ha encontrado que los diferentes miembros de la familia PKC juegan papeles distintos en el cncer de colon, lo que ofrece ms oportunidades para el tratamiento dirigido. De hecho, los estudios en animales muestran que el uso de un frmaco diferente, Enzastaurina, reduca significativamente el desarrollo inicial de tumores de colon. Enzastaurina apunta PKC-beta (PKCb), que el equipo de Mayo ha demostrado es necesario para la iniciacin del cncer de colon. En el presente estudio, los investigadores analizaron la expresin de PKCi en el cncer pancretico porque los estudios tumorales muestran que un gen diferente, KRAS, se muta hasta un 90 por ciento de las veces, y KRAS regula PKCi. "KRAS ha sido muy difcil de atacar teraputicamente, por lo que estamos viendo molculas, como PKCi, que transmiten seales de corriente abajo del gen KRAS que se pueden manipular". Ellos encontraron que PKCi es altamente expresado en tumores pancreticos humanos ms que en la muestra, y que la alta expresin de PKCi predice la supervivencia del paciente. El estudio de los tumores de los pacientes, encontraron que los pacientes cuyos tumores mostraron alta expresin PKCi tenan una mediana de supervivencia de 492 das, en comparacin con 681 das para la baja expresin de PKCi, y una reduccin de cinco aos la tasa de supervivencia (10 por ciento frente al 29,5 por ciento de baja expresin PKCi ). Luego, los investigadores manipularon genticamente la expresin de PKCi en clulas de cncer de pncreas. Los resultados mostraron que PKCi se requiere para el crecimiento de cncer de pncreas en ambos modelos basados en clulas y animales. Esta es la primera demostracin de que los tumores pancreticos requieren PKCi para crecer y hacer metstasis. Los datos sugieren que aurotiomalato, que se dirige PKCi, puede ser eficaz contra el cncer de pncreas ya sea solo o en combinacin con otros tratamientos, como la quimioterapia convencional. Aurotiomalato puede inhibir el cncer pancretico solo, o puede sensibilizar los tumores de pncreas a la quimioterapia. Es posible que un nmero de vas de crecimiento del cncer tendr que ser objeto de una terapia eficaz.

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Investigadores de Mayo Clinic descubren Oncogene del cncer de pulmn tiene la llave para apagar clulas madre del cncer Los cientficos de la Clnica Mayo en Florida han encontrado que en el cncer de pulmn, el oncogn PKCiota es necesario para la proliferacin de las clulas madre del cncer de pulmn. Estas clulas madre son clulas maestras raras y poderosas que fabrican las clulas que componen los tumores de pulmn y son resistentes al tratamiento de quimioterapia. Su estudio, publicado en la edicin 01 de octubre de Cancer Research, muestra tambin que un agente, aurotiomalato, se est probando en la Mayo Clinic en una fase I de ensayos clnicos sustancialmente inhibe el crecimiento de estas clulas madre del cncer. Los datos indican que PKCiota es necesario para los primeros pasos en el desarrollo del cncer de pulmn, que es la expansin de las clulas iniciadoras de tumor o las clulas madre del cncer. Las clulas madre del cncer de Pulmn parecen ser los principales impulsores de muchos cnceres pulmonares comunes, y para que un tratamiento teraputico sea eficaz, tiene que interrumpir estas clulas madre del cncer. Se demuestra que aurotiomalato, el agente ahora se est probando en pacientes con cncer de pulmn, pueden, de hecho, ser dirigido a estas clulas. Aurotiomalato se utilizaba para tratar la artritis reumatoide, pero los investigadores de Mayo Clinic descubri mediante el cribado de miles de medicamentos que la Food and Drug Administration aprob y que tambin pueden apuntar a PKCiota. El agente se est probando en pacientes de la Mayo Clinic en Minnesota y Arizona y, basndose en este ensayo de fase I, fase II de ensayo clnico humano se planea combinar aurotiomalato con agentes dirigidos a otras molculas implicadas en el crecimiento del cncer. El PKCiota es un oncogn humano - un gen anormal que las clulas cancerosas utilizan para su crecimiento y / o supervivencia. Se encontr que PKCiota est alterada genticamente y sobreexpresado en la mayora de los cnceres de pulmn y que la sobre-expresin del gen en los tumores PKCiota predice la supervivencia del paciente pobre. Se ha demostrado anteriormente que PKCiota se requiere para mantener el crecimiento del tumor, pero lo que este estudio trata de determinar es si PKCiota est involucrado en las etapas iniciales del desarrollo del cncer de pulmn. Las clulas madre del cncer se cree que son la clave no slo para los tumores de pulmn inicialmente cmo surgen, sino tambin a la forma en que se mantienen y se vuelven resistentes al tratamiento. Las clulas madre del cncer son auto renovacin y tambin puede dar lugar a las clulas que componen la mayor parte de un tumor. En ratones, un oncogn conocido como Kras se piensa para transformar las clulas madre normales de los pulmones a las clulas madre del cncer, iniciando as el cncer de pulmn. En el presente estudio, los investigadores de Mayo estableci una cepa de ratones en los que Kras se pueden activar al mismo tiempo que el gen se inactiva PKCiota. Ellos encontraron que cuando el gen se inactiva, PKCiota, Kras eran incapaces de causar crecimiento y expansin de clulas madre de pulmn en ratones, el proceso que inicia la formacin de tumores. Lo que esto nos dice es que Kras PKCiota requiere para transformar las clulas madre de pulmn y Oncologa Pgina 18

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hacerlas proliferar. En otras palabras, PKCiota est aguas abajo de Kras, y es necesario para Kras para iniciar la formacin de tumores de pulmn." Se descubri que aurotiomalato desactiva PKCiota, probando que este agente es eficaz contra el cncer de pulmn que se desarrolla debido a la mutacin de Kras. El frmaco demostr un potente efecto inhibidor sobre la proliferacin Kras-dependiente de las clulas madre de cncer de pulmn, tanto en cultivo celular y en animales. Esto sugiere, adems, que un frmaco como aurotiomalato podra tener un efecto sobre los tumores que dependen tanto Kras o PKCiota para el crecimiento y la supervivencia, y que es potencialmente una gran cantidad de cnceres. Aurotiomalato parece ser uno de los pocos medicamentos disponibles que pueden dirigirse eficazmente a estas clulas cancerosas madre. En la clnica, sin embargo, es probable que aurotiomalato sea ms eficaz cuando se combina con otros agentes diseados para quitar otras vas de supervivencia del tumor.

Oncogene Nuevo tratamiento potencial para el melanoma Los investigadores del Hospital Infantil de Boston y colaboradores de varias otras instituciones han utilizado un modelo de pez cebra de melanoma para identificar dos importantes mecanismos que promueven el crecimiento de este cncer de piel agresivo humano, que comienza en la produccin de pigmentos melanociticos. En el primero de dos artculos que aparecen en la portada del 24 de marzo de la revista Nature, los cientficos establecieron un nuevo oncogn en melanoma: SETDB1, el primero identificado con un modelo de pez cebra de la enfermedad. En el segundo estudio, los investigadores, en los mismos nios se utiliza el modelo para determinar que la combinacin de un medicamento para la artritis ya existente y un nuevo frmaco en estudio para la ltima etapa de melanomas con mutaciones en el gen BRAF puede ser prometedora para el tratamiento de algunos tipos de melanoma. El modelo de melanoma pez cebra se desarroll hace unos seis aos, para encontrar nuevos genes que causan melanoma humano y apoyar el desarrollo de nuevos frmacos contra una enfermedad para la que hay muy pocas opciones de tratamiento. La enfermedad tiene un mal pronstico cuando se diagnostica tarde. En los Estados Unidos, haba cerca de 68.000 nuevos casos y 8.700 muertes en 2010. Las mutaciones en BRAF, estn presentes en aproximadamente 50 a 60 por ciento de los melanomas humanos. Pero las mutaciones de BRAF se encuentran en los lunares benignos tambien y son suficientes por s solos para provocar cncer; otras mutaciones tambin deben estar presentes. Los investigadores se dispusieron a identificar otros candidatos en una regin del cromosoma 1q21 1, en la que se amplifican un tramo de 54 genes en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con melanoma. De esos 54, SETDB1 destacado: era el nico gen en esta regin donde trabaj con BRAF para impulsar el desarrollo del tumor. Se fijarn en cada uno de los genes en esta regin, uno por uno, y entre el descubrimiento y validacin, en ltima instancia, se analiz ms de 2.100 tumores de ms de 3.100 peces.

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SETDB1 codifica una enzima que ayuda a convertir otros genes dentro o fuera y es hiperactiva en mama, ovario, hgado y muchos otros tumores. Debido a que en el modelo el nivel de malignidad de un tumor aument con el nivel de actividad SETDB1, el gen podra ser un objetivo valioso para las pruebas de pronstico, o para el diseo de nuevos tratamientos de melanoma. Anormalidades en BRAF tambin llev al reconocimiento de que el pez cebra, en el camino hacia el desarrollo de melanoma excedi el nmero de clulas inmaduras "embrionarias" llamadas clulas de la cresta neural, aumentando el riesgo de que los peces formaran cncer ms adelante. Zon y un segundo equipo de investigacin utiliz el pez cebra para cribar 2.000 productos qumicos para los candidatos que se suprimen estas clulas en exceso. Descubrieron que un compuesto que interfiere con dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima implicada en el desarrollo de clulas de la cresta neural, mostr ser prometedora. El equipo volvi a la leflunomida, un inhibidor de DHODH aprobado para tratar la artritis. En el modelo de pez cebra, leflunomida inhibi la expresin de un gran nmero de genes sobre expresados en ambos, melanomas y clulas de la cresta neural, mientras que en ratas impidi que las clulas madre de la cresta neural se renovasen. La leflunomida tambin detuvo el crecimiento de las clulas cultivadas a partir de melanomas humanos y provoc la regresin de tumores humanos trasplantados en ratones desnudos. Se dieron cuenta de que un bloqueo combinado de DHODH y BRAF cooperaran para suprimir el crecimiento del melanoma atacando tanto el destino y el crecimiento de los precursores de melanoma. Los investigadores entonces probaron en ratones una combinacin de leflunomida y un inhibidor de BRAF, que se encuentran en fase de ensayos clnicos. La combinacin de medicamentos condujo a una supresin casi completa del crecimiento del tumor; 40 por ciento de los ratones experimentaron una regresin completa del tumor cerca. La combinacin de los dos frmacos fue ms eficaz que cualquiera de los frmacos solos, y les permiti utilizar dosis ms bajas de cada uno.

Oncogenes Adicionales
Oncogn abl abl/bcr Af4/hrx Funcin Actividad tirosina quinasa Nueva protena causada por fusin La fusin afecta el producto del factor de transcripcin hrx Codifica una protenaserina/treonina quinasa Codifica un receptor tirosina quinasa Cncer Leucemia mielgena crnica Leucemias mielgena crnica y linfoctica aguda Leucemias agudas

akt-2

Cncer de los ovarios

alk Oncologa

Linfomas Pgina 20

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ALK/NPM aml1 aml1/mtg8 axl bcl-2, 3, 6 Protena nueva creada por fusin Codifica un factor de transcripcin Protena nueva creada por fusin Codifica un receptor tirosina quinasa Bloquea la apoptosis (muerte celular programada) Protena nueva creada por fusin Proliferacin celular y sntesis de ADN Factor de intercambio de nucletidos de guanina Protena nueva creada por fusin Protena nueva creada por fusin Tirosina quinasa Protena nueva creada por fusin Protena nueva creada por fusin Tirosina quinasa Tirosina quinasa Linfomas de clulas grandes Leucemia mieloide aguda Leucemias agudas Cnceres hematopoticos Leucemias y linfomas de clulas B

bcr/abl c-myc

dbl

Leucemias mielgena crnica y linfoctica aguda Leucemia; carcinomas del colon, estmago, seno, pulmn, y crvix; neuroblastomas y glioblastomas Linfoma difuso de clula B

dek/can E2A/pbx1 egfr enl/hrx erg/c16 erbB erbB-2 (originalmente neu) ets-1

Leucemia mieloide aguda Leucemia aguda antes de clula B Carcinoma de clula escamosa Leucemias agudas Leucemia mieloide Glioblastomas y carcinomas de clulas escamosas Carcinomas del seno, ovario, y glndula salivaria

ews/fli-1

Factor de transcripcin para ciertos promotores Protena nueva causada por fusin Tirosina quinasa

Linfoma

Sarcoma de Ewing

fms

Sarcoma

Oncologa

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fos Osteosarcoma 2

fps gip

Tirosina quinasa Protena G asociada con la membrana Transcription factor Membrane associated G protein Protena nueva creada por fusin Sobreexpresin de protena de unin al ADN Protena nueva causada por fusin Protena nueva creada por fusin Codifica factor de crecimiento de fibroblasto Sobreexpresin de protena Codifica un factor de crecimiento de fibroblasto Factor de transcripcin para API Tirosina quinasa

Sarcoma Ovary and adrenal carcinomas

gli gsp

Glioblastomas Carcinoma de las tiroides

HER2/neu hox11

Carcinomas del seno y el cervix Leucemia aguda de clula T

hrx/enl

Leucemias agudas

hrx/af4

Leucemias agudas

hst

Carcinomas del seno y clulas escamosas Leucemia aguda pre clula B

IL-3

int-2

Carcinomas del seno y clulas escamosas Sarcoma

jun

kit

Sarcoma

KS3

Factor de crecimiento

Sarcoma Kaposi

K-sam

Codifica receptores de factor de crecimiento

Carcinomas del estmago

Oncologa

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Lbc Factor de intercambio de nucletidos de guanina Relocalizacin de la tirosina quinasa al gen del receptor de clula T Relocalizacin de factor de transcripcin cerca del gen del receptor de clula T Proliferacin celular y sntesis del ADN Sobreexpresin de la protena de unin al ADN Relocalizacin de factor de transcripcin cerca del gen IgH Protena nueva creada por fusin Receptor de angiotensina Codifica un inhibidor de p53 Reparo de discordancia en el ADN Protena nueva creada por fusin Codifica p16, un regulador negativo del crecimiento que detiene el ciclo celular Serina/treonina quinasa Reparo de discordancia en el ADN Protena nueva creada por fusin Leucemidas mieloides

lck

Linfoma de clula T

lmo-1, 2

Linfoma de clulas T

L-myc

Carcinomas del pulmn

lyl-1

Leucemia aguda de clulas T

lyt-10

Linfoma de clula B

lt-10/C alpha1

Linfoma de clula B

mas

Carcinoma mamario

mdm-2

Sarcomas

MLH1

Cncer colorectal hereditario no poliposis Leucemia mieloide aguda

mll

MLM

Melanomas

mos

Cncer del pulmn

MSH2 mtg8/aml1

Cncer colorectal hereditario no poliposis Leucemias agudas

Oncologa

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myb Codifica un factor de transcripcin con un dominio de unin al ADN Protena nueva causada por fusin Tirosina quinasa Proliferacin celular y sntesis del ADN Protena nueva creada por fusin Protena nueva creada por fusin Factor de intercambio de nucletido de guanina Relocalizacin de factor de transcripcin al gen IgH Protena nueva creada por fusin Serina/treonina quinasa Protena nueva creada por fusin Reparo de discordancia del ADN Codifica ciclina D1 que es importanet en G1 del ciclo celular Serina/treonina quinasa Protena nueva creada por fusin Transduccin de seales celulares Transduccin de seales celulares Transduccin de seales celulares Protena nueva creada por fusin Rearreglos al ADN que codifica un receptor Leucemias y carcinomas del colon

MYH11/CBFB neu (ahora erb-2) N-myc NPM/ALK nrg/rel

Leucemia mieloide aguda Glioblastomas, y carcinomas de clulas escamosas Neuroblastomas, retinoblastomas, y carcinomas del pulmn Linfomas de clulas grandes Linfoma de clula B

ost

Osteosarcomas

pax-5

Linfoma linfoplasmacitoide de clula B Leucemia aguda pre clula B Linfoma de clula T Leucemia aguda premieloctica Cncer colorectal hereditario no poliposis Carcinomas del seno y clulas escamosas Varios tipos de cncer Leucemia aguda premieloctica Carcinoma de la vejiga urinaria Carcinoma del pulmn, vejiga urinaria, y ovarios Carcinoma del seno Linfoma de clula B Carcinomas de tiroide, neoplasia mltiple endocrina tipo 2 Pgina 24

pbx1/E2A pim-1 PML/RAR PMS1, 2 PRAD-1

raf RAR/PML rasH rasK rasN rel/nrg ret

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tirosina quinasa Sobreexpresin de protena de unin al ADN Tirosina quinasa Factor de transcripcin Factor de crecimiento Protena nueva causada por fusin Tirosina quinasa Sobreexpresin de factor de transcripcin Sobreexpresin de protena Factor de intercambio de nucletido de guanino Activador de GTPasa Protena recombinante por fusin

rhom-1, 2

Leucemia aguda de clula T

ros ski sis set/can Src tal-1, 2 tan-1 Tiam-1

Sarcoma Carcinomas Glioma, fibrosarcoma Leucemia mieloide aguda Sarcomas Leucemia aguda de clula T Leucemia aguda de clula T Linfoma de clula T

TSC2 trk

Tumores renales y del cerebro Carcinomas del colon y tiroide

2 1

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Bibliografa: 1) The New England Journal of Medicine; 58;5; january 31, 2008; Oncogenes and Cancer, Article Review. 2) EMBO Molecular Medicine; Volume 3, Issue 3, 18 FEB 2011; ZNF703 is a common Luminal B breast cancer oncogene that differentially regulates luminal and basal progenitors in human mammary epithelium 3) Nature; 2011 Vol: 471(7339):513-17. The histone methyltransferase SETDB1 is recurrently amplified in melanoma and accelerates its onset 4) Cancer Research; 2009; 69: (19). October 1, 2009; Atypical Protein Kinase CI Is Required for Bronchioalveolar Stem Cell Expansion and Lung Tumorigenesis. 5) Cancer Research; 70(5) March 1, 2010; Protein Kinase C Is Required for Pancreatic Cancer Cell Transformed Growth and Tumorigenesis

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