TABLETAS

Tecnologa Farmacutica

Tabletas: formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica. Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas).Consisten en una mezcla de polvos que son sometidos a presin por un punzn dentro de una matriz mediante una mquina (tableteadora). Tienen forma cilndrica, con bordes bien definidos y superficie spera al tacto. Las tabletas de uso oral pueden traer un recubrimiento (comprimidos recubiertos) que tiene por objeto: enmascarar el sabor del frmaco, proteger de la luz y humedad o evitar su desintegracin en el estmago (entricas). Las tabletas presentan diversas formas y pueden ser ranuradas (se pueden fraccionar) o no. Las formas slidas comprimidas, se presentan en empaques de PVC y aluminio recubierto con polietileno a los cuales se les llama blister por su nombre en ingls (ampolla).

CLASIFICACIN DE TABLETAS SEGN SU USO

Orales Chupables (deben ser edulcoradas y saborizadas) Sublinguales Solubles Dispersables Efervescentes (utilizan bicarbonato de sodio y cido ctrico como desintegrante) Masticables Vaginales

VENTAJAS DE LAS TABLETAS

Tiene la mejores caractersticas, de dosificacin y una menor variabilidad de contenido. Menor costo Livianas y compactas Fciles de envasar y transportar Pueden identificarse fcilmente, incluyendo monogramas en los cuos. Presentan mejores propiedades de estabilidad qumica, mecnica y microbiolgica Son formas farmacuticas que se adaptan fcilmente a la produccin en gran escala

DESVENTAJAS DE LAS TABLETAS

Resistencia de algunos principios activos a la compresin Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolucin o gran dosificacin, pueden dificultar o imposibilitar la formulacin y manufactura de Tabletas. Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxgeno, pueden requerir una encapsulacin o recubrimiento previo o posterior a la compresin.

ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS

1. 2. 1. 2. 3. 1.

PRIMARIOS Compactibilidad Fluidez SECUNDARIOS Lubricacin Desintegracin Disolucin OTROS Color- Sabor- Forma- Tamao

COMPONENTES DE LAS TABLETAS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Principio activo Diluyentes Aglutinantes (va hmeda) Desintegrantes/ Agentes promotores de la disolucin Lubricantes Glidantes Saborizantes, agentes edulcorantes Colorantes (Pigmentos, lacas) Agentes humectantes

UNA TABLETA DEBE REUNIR LAS SIGUIENTES CARACTERSTICAS

Exactitud de dosis. Homogeneidad de sus componentes. Constancia de forma y peso. Tiempo de desintegracin adecuado. Resistencia a la abrasin

EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIN DE TABLETAS

Diluyentes Aglutinantes (Binders) Lubricantes Deslizantes Adsorbentes Desintegrantes Colorantes Edulcorantes Saborizantes

EXCIPIENTES CO-PROCESADOS Propiedades necesarias:

Fluidez Compactabilidad No higroscpico Baja sensibilidad al lubricante Buena tableteabilidad

EXCIPIENTES CO-PROCESADOS Ingeniera de partculas como fuente de nuevos materiales El desarrollo de materiales co-procesados est basado en la interaccin de dos o ms . materiales a nivel de partculas con el objetivo de lograr un sinergismo en la funcionalidad

EXCIPIENTES CO-PROCESADOS EJEMPLOS:

EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS: CRITERIOS DE ELECCIN

Excipientes: Estabilidad y compactibilidad con otros excipientes y p.a. Caractersticas tecnolgicas: Disponibilidad, Uniformidad lote a lote Diluyentes: Compresibilidad, Compactibilidad, Fluidez, Capacidad de dilucin Lubricantes: Disolucin del p.a., Biodisponibilidad Desintegrantes: Disolucin del p.a., Biodisponibilidad

MQUINAS TABLETEADORAS
Excntricas
De 1 Punzn, Los superior realiza comprimido, l controla el peso. punzones se mueven en 1 direccin, l la compresin, l inferior expulsa el superior controla la dureza, l inferior

Rotatorias
De 16-32 punzones, Los punzones se mueven en 2 direcciones, ambos realizan la compresin, l inferior expulsa el comprimido, l inferior controla peso y dureza, tolva de alimentacin doble, alta productividad, fuentes de variacin relacionada con granulado.

TABLETEADORAS ROTATIVAS

TABLETADORAS MONOPUNZON
TABLETEADORA MONOPUNZON marca STOKES con matriz ancha y con 15 Jgos. De punzones TABLETEADORA MONOPUNZON marca KORCH Alemana, pequea manual

MQUINAS DE COMPRIMIR
Las compresoras de uso en farmacia oficinal deben ser del tipo excntrico (Dhuring) con uno o dos punzones. Deben desarrollar de los 60 hasta los 100 golpes por minuto. Por lo menos una de las mquinas debe poder ser accionada manualmente. Es conveniente que los punzones sean ranurados para una mejor posologa. La mquina de comprimir, en caso de ser nica ser ms de una; debern estar semi-separadas por una (mampara o similar) sistema cerrado, de modo que asle a la misma del medio ambiente, y evitar la salida de polvos al exterior, produciendo contaminacin directa o cruzada .

ESQUEMA GENERAL DE LOS DOS TIPOS DE GRANULACIN

GRANULACIN HMEDA
Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un lquido (solucin aglutinante) para formar el grnulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregacin y produccin de finos relacionada con la compresin de tabletas. La granulacin ocurre por la formacin de enlaces tipo puentes de hidrgeno entre las partculas primarias. El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la prctica, el punto final se logra cuando al tomar una porcin de la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solucin aglutinante, se formar una masa que se apelmazar y taponar los tamices y que durante el secado formar agregados duros.

GRANULACIN HMEDA PASOS INVOLUCRADOS

Molienda de drogas y excipientes. Mezcla de polvos. Preparacin de la solucin granulante. Mezcla de aglutinante con polvos (granulacin). Tamizado grnulos hmedos (mesch 6-12). Secado de los grnulos. Tamizado grnulos secos (mesh 20). Mezclado de grnulos con lubricante y desintegrante. Compresin.

GRANULACIN HMEDA PASOS INVOLUCRADOS

GRANULACIN HMEDA VENTAJAS

Aumento de cohesividad y compactibilidad. Formulacin de altas dosis con bajo flujo. Facilita la homogeneidad de drogas y colorantes. Aplicable a una amplia variedad de drogas. Mejora la manipulacin de polvos pulvurulentos. Se previene la segregacin durante la manipulacin. Mejoramiento de la velocidad de disolcin. Posibilidad de liberacin modificada.

Permite el manejo mecnico sin perder la calidad de la mezcla Mejora caractersticas de flujo de los polvos por aumento del tamao y esfericidad de las partculas Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminacin cruzada Permite la incorporacin de lquidos a polvos Hace superficies hidrofbicas ms hidroflicas Permite el control de la forma y distribucin de tamao de partculas Permite el recubrimiento potencial de los grnulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesin

GRANULACIN HMEDA LIMITACIONES

Numerosos procesos involucrados. Numerosos equipos involucrados. Alto consumo de tiempo y energa. Posible prdida de material. Posibilidad de contaminacin cruzada. Algunos procesos dificultosos.

Posibilidad de disminuir la liberacin del p.a. Tamao de partcula y solubilidad del p.a. (Disolucin). Distribucin no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (Disolucin-Dureza). Segregacin de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido). Exposicin del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad). Sobre lubricacin (Disolucin).

GRANULACIN HMEDAEXCIPIENTES DE RELLENO

GRANULACIN HMEDA. EXCIPIENTES

Deslizantes: externo Desintegrantes: Adicin interna Adicin externa Lubricantes: externo

MECANISMOS DE AGLUTINACIN
La granulacin hmeda requiere de un lquido que humedezca la masa y al mismo tiempo proporcione el aglutinante para la formacin de los enlaces de hidrgeno. 1. Nucleacin: Se forma un ncleo a partir de partculas primarias por formacin de enlaces de hidrgeno. Entre menor sean las partculas, ms fuerte es el enlace; por eso los polvos finos se aglomeran ms fcilmente que los gruesos. 2. Coalescencia: La formacin del grnulo ocurre por el choque entre los ncleos y los aglomerados en formacin, ocurriendo en forma aleatoria. Estas colisiones ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie lquida en exceso volvindola plstica y moldeable. En este mecanismo siempre se debe exceder el punto de saturacin del granulado.

3. Formacin Capas: Ocurre por la formacin sucesiva de granulitos ya formados. Aqu las partculas se derivan del rompimiento de algunos ncleos. En general cuando la fuerza del solvente es muy alta la aglomeracin ocurre principalmente por formacin de capas y coalescencia. En la industria farmacutica se trabaja mayormente con partculas finas con una distribucin de frecuencias amplia que producen grnulos que crecen principalmente por Nucleacin (<12% de humedad) y coalescencia (> 12% humedad).

EFECTOS DE LA GRANULACIN EN LAS PROPIEDADES DE LAS TABLETAS

El mtodo de granulacin afecta el grado de compactacin de las tabletas, por ejemplo la granulacin por compresin produce grnulos densos con porosidad menor del 20%, mientras que los grnulos producidos por el mtodo hmedo poseen de un 20 a30 % de porosidad. Tambin es obvio que los grnulos producidos afecten la efectividad de los comprimidos en las pruebas de dureza, desintegracin, friabilidad, disolucin, y aglutinacin. La dureza y friabilidad del granular depende de la concentracin del aglutinante, densidad y porosidad del grnulo 6 . A nivel prctico existe una relacin entre el dimetro de tableta que se quiere y el nmero de malla necesitado para la granulacin para lograr el cumplimiento de los parmetros de calidad de los comprimidos:

GRANULACIN SECA
Es la compresin del frmaco con el mnimo de lubricantes y desintegrantes, el principio activo ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Las partculas se agregan a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del slido y aumentando el rea superficial de este. Se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor como son los, productos efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al tableteado) donde la migracin de humedad afecta al frmaco y a los colorantes agregado. Existen dos tipos de granulacin seca basados en el equipo utilizado.

1.- Por compresin: Se comprimen los polvos secos ya

mezclados utilizando una tableteadora u otro aparato similar. Como resultado se producen lingotes que son tabletas grandes de cerca de una pulgada de dimetro. Estos lingotes se tamizan o se muelen para producir un material granular que fluye mucho ms fcil que el polvo original. Pudindose llevar a cabo ms de una vez hasta que se adquieran las propiedades de flujo del granulado para la produccin de comprimidos. La eficiencia depende de la cohesividad del material, densidad, distribucin del tamao de partcula y de las caractersticas del equipo (tipo, dimetro de punzn, capacidad, altura de matrices, velocidad de compresin, presin aplicada, etc). Este proceso es lento y necesita de lubricantes.

2.- Por compactacin de rodillos (Chilsonator): Consiste de

un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material. Los lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para producir los grnulos. Este principio se utiliza en equipos de la industria minera, alimenticia, metalrgica y farmacutica. Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un monoproducto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este mtodo es mejor que el de compresin porque tiene mayor capacidad de produccin, se controla el tiempo de residencia, facilita la automatizacin y requiere menos lubricante.

GRANULACIN SECA slugging

Se comprime el polvo directamente en tabletas de gran tamao. Se muelen los compactos. Doble tamizacin.

VA SECA
VENTAJAS
1.

2.

3. 4.

Permite manipulacin mecnica sin prdida de los atributos de la mezcla Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamao de partcula Mejora la cohesin durante la compactacin Permite la granulacin sin adicin de lquidos o uso de calor

VA SECA PROBLEMAS POTENCIALES

1. 2. 3.

4. 5. 6.

Tamao de partcula y solubilidad de los p.a. (Disolucin) Sobre compactacin de los tabletones iniciales (Disolucin) Posible sobre lubricacin debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresin inicial (Disolucin) Erosin y segregacin de partculas (Uniformidad de Contenido) Gran nivel de reprocesamiento (Disolucin, Dureza-Friabilidad) No es til para comprimidos con p.a. en bajas dosis

GRANULACIN SECA PASOS INVOLUCRADOS

GRANULACIN SECA CHILSONATOR

COMPRESIN DIRECTA PASOS INVOLUCRADOS

Tamizado de la droga Mezcla de droga y excipientes Compresin

COMPRESIN DIRECTA PASOS INVOLUCRADOS

COMPRESIN DIRECTA VENTAJAS

1. 2.

3. 4. 5.

Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energa y espacio Elimina problemas en el proceso de granulacin debido a la humead y temperatura (va hmeda) y presin (va seca) Facilita la desintegracin del comprimido en las partculas originales del p.a. Disminuye la disparidad de tamao de partcula en la formulacin Proporciona mayor estabilidad fsica (disolucin) y qumica frente al envejecimiento

COMPRESIN DIRECTA Excipientes

COMPRESIN DIRECTA PRECAUCIONES

1. 2. 3.

4.

Es crtico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a. Distribucin no homognea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas) Aumento de tamao de partcula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolucin) (necesidad de glidantes)
Sobre lubricacin por exceso de mezclado (disminucin de velocidad de disolucin) Necesidad de precomprensin para comprimidos con alto contenido de p.a. Limitaciones para preparar comprimidos coloreados

5. 6. 7.

COMPRESIN DIRECTA ESTRATEGIAS PARA ASEGURAR UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

1.

2. 3. 4. 5.

Optimizar el empleo de excipientes diluyentes para minimizar porosidad de la formulacin Mezclas ordenadas Adicin de lquidos Dilucin por trituracin Aumentar el flujo

COMPRESIN DIRECTA MEZCLAS ORDENADAS

Disminuir tamao de partcula del p.a. (micronizar si es posible) En primer lugar mezclar p.a. micronizado con 2. diluyentes que poseen partculas con superficies porosas (lactosas modificadas) Adicin de otros excipientes y premezclar. 3. Incorporar estearato de magnesio en ltimo lugar NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES
1.

DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS

Lactosa Lactosa spray dried Almidones maz, papas, arroz y otros Fosfato di clcico Sacarosa Glucosa Manitol Celulosa Macrocristalina Cloruro de sodio Barato, ms o menos inerte Es el diluyente ms usado Baratos, se emplean tambin como aglutinante y desintegrante Barato, insoluble en agua Buen sabor, barata, higroscpica Higroscpica Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca Muy buenas propiedades de compresin, desintegrante Soluble, comprimidos para disolver

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE Celulosa Macrocristalina Celulosa Microfina Lactosa Spray Dried MARCA AVICEL PH 101 ELCEM A CARACTERSTICAS Muy compresible no necesita lubricante

Muy compresible, buenas propiedades de flujo, alta densidad de bulto

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE Almidn Modificado Coprecipitado SacarosaDextrina Dextrosa-Maltosa MARCA STARCH 1500 DIPAC CARACTERSTICAS Ms usado como desintegrante Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad

EMDEX

Fosfato di clcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo

AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS

Solucin granulante % Goma arbiga Hasta 20 Sustancia Gelatina Glucosa PVP Almidn Sacarosa 5-20 Hasta 50 2-10 5-10 Hasta 70 Caracterstica Granulado duro Buen aglutinante, se usa en caliente Buen aglutinante higroscpico Soluble en agua y otros solventes solucin alcohlica Muy usado, usar en caliente Grnulos duros higroscpico

PROCESO DE DESINTEGRACIN CONSIDERACIONES GENERALES

1.

2.

3.

4.

5.

Comprimidos solubles tienden a disolverse ms que a desintegrarse Comprimidos insolubles se desintegran rpidamente (al menos hasta grnulos) Es recomendable incluir una porcin antes y otra despus de la granulacin ( va hmeda) El almidn es ms efectivo en desagregar el comprimido que en desintegrar grnulos Los tiempos de desintegracin con p.a. de baja solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente con biodisponibilidad

6. La desintegracin rpida no asegura buena biodisponibilidad (b.d), sin embargo la desintegracin lenta casi siempre influye en una baja b.d 7. Los sper desintegrantes (SD) son efectivos en concentraciones ms bajas que el almidn y presentan menor impacto sobre la compresin y la humectabilidad 8. Los SD son ms efectivos en el interior de los grnulos que el almidn 9. Los SD son ms higroscpicos y pueden producir problemas de inestabilidad

TABLETAS

Fast-melting Tablets (also called fastdissolving tablets, fast-disintegrating tablets and fastdispersing tablets)

DESINTEGRANTES USADOS EN TABLETAS

CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % Acido Algnico 2-10 Alginatos Dixido de -----Se produce IN SITU Carbono Resinas de AMBERLITA (MR) intercambio inico Silicato de Al y Hasta 10 VEEGUM (MR) Mg. MATERIAL

MATERIAL Celulosa Macrocristalina

CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % Hasta 10 AVICEL (MR), es directamente compresible, tiene propiedades lubricantes De maz y de para son los ms usados PRIMOJEL (MR) EXPLOTAB (MR)

Almidn Almidn Glicolato Sdico

2-10 1-10

MATERIAL

CONCENTRACIN CARACTERSTICAS % 2 Ac-di-sol (MR)

Goma de Celulosa Modificada PVP Cross Linked Dodecil Sulfato de Sodio

2 0.5-5

POLYPLASDONE XL (MR) Humectante coadyuvante de desintegracin

ATRIBUTOS DE LOS LUBRICANTES

ROL DEL LUBRICANTE Facilita la eyeccin desde la matriz 1. Reduce la adhesin a los punzones 2. Reduce el gasto de las herramientas 3. ROL DEL GLIDANTE Facilitan el flujo desde la tolva hacia la matriz y el 1. movimiento entre las partculas Mejora la fluidez de los polvos Evita el entrampamiento por humedad 2. ROL DEL ANTIHADERENTE Reduce la adhesin a la superficie de los cuos 1.

LUBRICANTES
Lubricantes propiamente tales: Ej. Estearato de Magnesio Lubricantes glidantes:

Ej. Dixido de slice coloidal

Lubricantes antiadherentes: Ej. Talco

PROPIEDADES DE AGENTES LUBRICANTES

Material Conc. Propiedad (%) Deslizante (Glidante) <1 escasa 1-5 1-5 3-5 5-10 buena ninguna ninguna excelente Caractersticas Propiedad lubricante excelente escasa buena excelente escasa

Estearatos metlicos Talco Acido esterico Cera de alto P.F. Almidn de maz

buena excelente escasa escasa excelente

LUBRICANTES USADOS EN TABLETAS

Sustancia Estearato de Mg, Ca o Ac. Esterico Conc. (%) 0.2-1 Propiedad principal Lubricante Caracterstica Insoluble en agua, Hidrfobo, Fuerza de tableta, T. Desintegracin,Velocid ad de disolucin Lubricante Insoluble en agua, No hidrfobo Deslizante Lubricante Soluble en agua, Moderadamente efectivo

Talco PEG 4000 6000

1-2 2-5

Sustancia Parafina lquida Lauril sulfato sdico Slice coloidal Almidn Lauril sulfato de

Conc. (%) Hasta 5

Propiedad principal Lubricante

Caracterstica Inferior a estearato, moderadamente lubricante Se usa con estearato, moderadamente lubricante Excelente deslizante

0.2-1

Lubricante

0.2-1 2-10 0.2-1

Deslizante Deslizante Lubricante

Soluble en agua

LUBRICANTES POCO SOLUBLES EN AGUA

ESTEARATOS (magnesio, calcio, zinc) CIDO ESTERICO ESTEARIL FUMARATO DE SODIO (Pruv m.r.) ESTEARATO DE SUCROSA GRASAS (Esterotex m.r., Boeson m.r., Cutina

m.r.) TALCO

MACROGOL CIDO FUMRICO CIDO ADIPNICO BENZOATO DE SODIO DL-LEUCINA PALMITATO DE ASCORBILO

EXCIPIENTES LUBRICANTES ESTEARATO DE MAGNESIO

1. 2.

3. 4. 5.

Amplio uso y causa mayor de problemas de dureza y disolucin Diferentes formas cristalinas con amplia variacin en propiedades fsicas y qumicas. Existen formas aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato) La forma lamelar es muy sensible al mezclado, puede recubrir a otras partculas El grado de recubrimiento depende del tipo de mezclador y del tiempo de mezclado A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor dureza y velocidad de disolucin

6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes determinar el impacto en la disolucin 7. Los mayores problemas se presentan en compresin directa y va seca 8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar tamao 9. El tiempo de mezclado debe ser breve (2-5 minutos) 10. Estearatos metlicos son de naturaleza alcalina, no deben emplearse con aspirina o con algunas vitaminas como Vitamina C

TABLETAS

CONTROLES
CONTROLES OFICIALES Dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por uniformidad de contenido Desintegracin: El control de desintegracin se determina en agua a 37C. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes de tolerancia aparecen en la monografa de cada producto Disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar las caractersticas de cesin del p.a.

CONTROLES
CONTROLES NO OFICIALES Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1%

ETAPAS DE COMPROBACIN DE LA CALIDAD (CONTROLES)

Etapas de comprobacin de la calidad (controles) En cada uno de los estados del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos

Etapas de comprobacin de la calidad (controles)

Materias primas y coadyuvantes: Se les hacen los controles respectivos que estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante. Etapa intermedia de produccin: Se deben controlar los procesos de molienda, mezclado, granulacin, y secado, para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores claves en estas etapas son la frecuencia granulomtrica, cantidad de frmaco, humedad, ngulo de reposo etc. Fase final de produccin: Durante la compresin de un lote, se debe verificar permanentemente el peso, dureza y friabilidad de las tabletas, los datos se deben pasar a grficos de control ad-hoc. Control producto terminado: Cuando termina la produccin, se hace un muestreo de este para hacer un anlisis detallado. Con base en estos resultados, se decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote. A las tabletas se les evalan sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas (biodisponibilidad y eficacia). Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulacin dada segn su mtodo de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar.

PRUEBAS FARMACOPICAS DE LAS TABLETAS

PARMETROS DE COMPROBACIN DE CALIDAD (CONTROLES)

1. Tamao (Dimetro y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensin esttica) 4. Apariencia 5. Marcas de Identificacin 6. Variacin de peso 7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 8. Friabilidad (tensin dinmica) 9. Desintegracin 10. Disolucin 11. Porosidad 12. Estabilidad fsica

TAMAO (DIAMETRO Y ALTURA)

Las dimensiones fsicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulacin de las tabletas determinarn su peso. Las dimensiones (dimetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micromtrico que da lecturas en dcimas de milmetro. Las medidas deben tener mximo una variacin del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeas de la altura o el dimetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis mltiples. Si se mantiene la presin de la tableteadora constante, el grosor cambiar segn las variaciones durante el llenado de matrices reflejndose en el peso del comprimido

FORMA

El tamao y la forma del comprimido deseado determinan el tipo de empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos de produccin. Debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estndar (armonizadas por la IPT Standard Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical Sciences), el dimetro y la forma del punzn y la matriz respectiva determinarn la forma de los comprimidos. los matrices Diferentes tipos de punzones Dimetros estndar de punzones y

DUREZA (TENSIN ESTTICA)

Es la fuerza de tensin que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque mecnico por la manipulacin durante su fabricacin, empaque, distribucin y uso. Por esta razn, se debe regular la presin y velocidad de compresin durante el proceso.

EQUIPOS BASADOS EN LA PRESIN

El equipo Stokes-Monsanto consiste de un cilindro con un resorte que es presionado por cada giro de un tornillo. Este se encarga de presionar la tableta hasta que se quiebre. Por su puesto el anlisis es muy lento ya que se el anlisis es manual y depende de la agilidad del operario. El strog-cobb es un equipo moderno donde en uno de los extremos un pistn neumtico se mueve y empuja las tabletas hacia el otro extremo.

Pfizer desarroll un equipo cuyo principio es similar al de unos alicates que comprimen a la tableta. Este equipo es de bajo costo, transportable, y muy rpido porque la lectura se hace en el manmetro El equipo Erweka consiste de un yunque sobre el cual se coloca la tableta verticalmente y sobre esta baja in pistn en forma de cono hasta que la parta. Es semiautomtico y de muy buena reproducibilidad. Las lecturas se dan en kg/ mm2

EQUIPOS BASADOS EN LA PRESIN

En el equipo Herbelein la tableta se coloca en una platina horizontal y al mismo tiempo la tableta es presionada verticalmente por la introduccin de un punzn hasta su fractura. Este equipo mide la presin en Kgf y en Strong-cobbs, adems es rpido y reproducible

POR FLEXIN O TORSIN

Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es soportado solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial aplicada en el centro. Su limitante es que no funciona con los comprimidos biconvexos ya que se parten siempre en la periferia, adems de que la presin siempre debe hacerse en el mismo punto y los valores de ruptura siempre dan bajos.

POR DUREZA Dureza es la capacidad de un material a resistir la penetracin por otro. Su valor no guarda relacin con los datos de resistencia mecnica. Este anlisis se utiliza mucho en metalurgia donde un dispositivo de diamante o zafiro presiona la superficie de la pieza de ensayo. Se hace a una presin fija hasta que el dispositivo penetre. La impresin dejada se mide microscpicamente.

APARIENCIA
El color se utiliza como una forma de identificacin y facilita la aceptacin por parte del paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro crteres, partculas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote, especialmente en las tabletas recubiertas. El paciente y los distribuidores asocian el moteado como un acabado no esttico y como falta de uniformidad de contenido. Como el ojo tiene una limitada capacidad de memoria del color, no puede precisamente definir un color ni hallar pequeas diferencias de color de dos sustancias similares.

Ahora se utiliza el fotmetro de micro reflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas. Aparte del color, el olor es un factor importante ya que cambios en l indican contaminacin microbiana especialmente cuando se utilizan excipientes como el almidn, celulosa, lactosa gelatina etc. Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra de comprimidos hasta que desprendan el olor. El sabor y textura se analizan especialmente en los estudios de preformulacin, donde se necesita brindar soluciones a los frmacos con problemas de sabor.

MARCAS DE IDENTIFICACIN

Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre ms informacin vaya impresa habr ms problemas por endurecimiento y despicado

VARIACIN DE PESO La prueba de variacin de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido del frmaco dentro de las tabletas comprende del 50100% del peso de tabletas. La variacin de peso se debe a problemas de granulacin y problemas mecnicos. El peso de las tabletas se determina por la geometra de la matriz y los punzones, adems de la capacidad de flujo del granulado. Pequeas diferencias en la longitud del punzn, y suciedad interior puede causar tambin variacin de peso.

Otras causas de la variacin de peso son: -Tamao y forma irregular del granulado -Exceso de finos -Humedad excesiva -Exceso de velocidad de compresin -Punzn inferior flojo

No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite de %, y ninguna tableta debe diferir en ms del doble del lmite de porcentaje. La variacin de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los grnulos ya que el llenado siempre es volumtrico.

Ensayo y Uniformidad de Contenido

El peso no puede utilizarse como indicador de potencia a menos que la cantidad de frmaco corresponda al 90 -95% del peso total de las tabletas. Por tal razn, en las tabletas con pequeas concentraciones del frmaco una buena variacin de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentraciones del frmaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. 7.8%. El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado. La uniformidad de contenido depende de: La uniformidad del frmaco en la mezcla del granulado, segregacin del polvo o granulado durante varios procesos de manufactura y variacin del peso de las tabletas.

FRIABILIDAD (TENSIN DINMICA)

Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasin sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptacin por parte del consumidor creando suciedad en las reas de recubrimiento y empaque adems de problemas de uniformidad de dosis.

Friabilizador Roche

DESINTEGRACIN
La desintegracin es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o cpsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave. La desintegracin sirve al fabricante como gua en la preparacin de de una frmula ptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir que el frmaco se vaya a disolver.

El equipo de desintegracin segn la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700M) o 8 (2000M). En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua, fluido gstrico o fluido intestinal simulado a 37+/- 2C. Durante el movimiento de vaivn (30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie y 2.5 cm del fondo del beaker. Los discos se utilizan para evitar que las tabletas floten

Equipo de desintegracin

Al final (30 minutos) todas las partculas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la prueba segn el tipo de forma farmacutica slida (tabletas bucales, sublinguales, de recubrimiento entrico, cpsulas de gelatina dura etc).

DISOLUCIN
Como la prueba de desintegracin no garantiza que la formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorcin de un frmaco es determinada por la velocidad de disolucin de las tabletas. Para los frmacos que tiene buena absorcin en el tracto GI (los cidos) deben de disolverse rpidamente. Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente efectivos.

La temperatura en el equipo (Vase figura 14) debe ser de 37+/- 0.5 C. Alcanzar esta temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporacin y formacin de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no produciran resultados congruentes. El anlisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el ltimo debe reponerse las alcuotas de volumen tomado.

Equipo de disolucin

POROSIDAD
La mayora de los parmetros asociados con la naturaleza porosa de los slidos, es el volumen del espacio vaco designado como la porosidad o volumen del poro. Estos se caracterizan segn su dimetro y distribucin. La porosidad esta muy relacionada con la desintegracin, ya que de los poros depende la permeabilidad del agua en la tableta. La porosidad se reduce grandemente cubriendo los poros con lubricantes. La porosidad es importante en la estabilidad. Los mtodos para medirla son midiendo la permeabilidad del aire, isotermas de adsorcin y permeabilidad al mercurio

ESTABILIDAD FSICA
Algunas de las propiedades fsicas de las tabletas tienen una gran influencia en la desintegracin, disolucin y biodisponibilidad. Ya que la calidad de las tabletas siempre ser ms baja o igual que la del granulado del cual provienen, esta depender de los equipos, habilidades del personal y de las condiciones del proceso. Siempre se debe tener en cuenta que la estabilidad fsica y mecnica es tan importante como la qumica.

Tableteadora monopunzon

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS

Durante el proceso de compresin suelen presentarse muchos problemas que pueden agruparse en dos categoras: los relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) y la otra relacionada con el equipo y condiciones ambientales de produccin (HR y tipo de equipo utilizado). - Laminacin y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyeccin desde el punzn superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas despus. Las causas son:

Grnulos frgiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la compresin, y que no ;haya una deformacin plstica. - El exceso de finos que se genera al aplicar la presin de compresin. - Grnulos excesivamente secos o excesivamente hmedos. - Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes. - Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresin. - Matrices con superficies de expansin que hacen que la tableta se parta cuando ascienda el; punzn inferior al no haber espacio para desalojar el aire. - Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusin, punzones rayados y uso de una muy baja presin de compactacin