1

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI Introduccin El principio fundamental de la teraputica farmacolgica, es lograr que el frmaco llegue al sitio de accin y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para lograr el efecto teraputico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de frmaco que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace. El estudio de la magnitud de estos fenmenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y comparten en comn el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorcin de un frmaco a partir de su liberacin desde la forma farmacutica. Podemos inferir entonces que tanto biodisponibilidad y bioequivalencia estn estrechamente relacionadas al aspecto del desarrollo farmacolgico, y particularmente, a los procedimientos farmacotcnicos, es decir los procesos de desarrollo y fabricacin de formas farmacuticas. En el caso de la biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de procedimientos farmacocinticos y estadsticos para hallar diferencias entre las magnitudes y velocidades de absorcin de un frmaco, mientras que en el caso de la bioequivalencia, su estudio se basa en procedimientos estadsticos para demostrar igualdades entre estos fenmenos, tal como se desarrollar a continuacin. BIODISPONIBILIDAD Definicin de biodisponibilidad La biodisponibilidad de un frmaco se define como la cantidad de frmaco que ingresa a la circulacin sistmica y la velocidad a la cual este ingreso se produce. Como sinnimos podemos mencionar los trminos: biodisponibilidad biolgica y fraccin biodisponible. El estudio de la biodisponibilidad de un frmaco se basa en que cuando este es administrado por una va extravascular, existe siempre el riesgo de que una fraccin de la dosis administrada no ingrese a la circulacin general, al tiempo que la velocidad de ingreso del frmaco a la circulacin sistmica difiera de una formulacin a otra o de una va de administracin a otra.. Algunas causas de la reduccin de la cantidad de frmaco biodisponible para ejercer su efecto teraputico se presentan en los siguientes ejemplos. En el caso de una administracin oral - Inactivacin por el pH cido del medio estomacal. - Disolucin incompleta de la forma farmacutica (en el caso de un comprimido). - Adsorcin a partculas de alimento y posterior eliminacin por materia fecal. - Biotransformacin por microorganismos ruminales y/o intestinales (efecto de primer paso). - Biotrasformacin en los enterocitos (efecto de primer paso). - Biotransformacin heptica (efecto de primer paso). En el caso de un administracin extravascular parenteral. - Biotrasformacin en el sitio de inyeccin (poco frecuente). - Depsito o secuestro medicamentoso (una fraccin precipita en el sitio de inyeccin). En el caso de la velocidad de ingreso a la circulacin sistmica, las variaciones de la misma se asocian a las caractersticas de la formulacin tales como velocidad de disgregacin en el tracto

2
digestivo en el caso de un comprimido o disolucin/liberacin del principio activo desde la forma farmacutica en el sitio de inyeccin en el caso de una formulacin de administracin parenteral extravascular. A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se est haciendo referencia a un fenmeno que ocurre cuando el frmaco es administrado por una va extravascular. Figura 1. Dos ejemplos en donde se pone de manifiesto la no biodisponibilidad de diferentes formulaciones de un mismo frmaco administrado a idntica dosis equimolar. En A, se hallan representados tres perfiles de concentracin plasmtica y se observa que aunque la velocidad de absorcin fue la misma, las ABC obtenidas fueron diferentes, mientras que en B, las tres formulaciones dieron lugar a idnticas ABC pero la velocidad de absorcin fue diferente para cada una de ellas.

A
100 80 ug/ml 60 40 20 0 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200
Formulacin A Formulacin B Formulacin C

B
100 80 ug/ml 60 40 20 0 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200
Formulacin A Formulacin B Formulacin C

Al respecto, podemos mencionar que la va intravenosa o intravascular es la nica que garantiza que la totalidad de la dosis ingrese a la circulacin general y por lo tanto est cien por ciento biodisponible para ejercer su actividad farmacolgica. Parmetros utilizados para su estimacin Ya mencionamos que cuando se estudia la biodisponibilidad de un frmaco, se debe estimar la cantidad que ingres a la circulacin general y la velocidad de este ingreso. Para estimar la magnitud de estos fenmenos se emplean bsicamente tres parmetros farmacocinticos; el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo (ABC), la mxima concentracin plasmtica (Cmax) y el tiempo al cual esta se alcanza o tiempo de mxima concentracin (Tmax). rea bajo la curva: Este parmetro, se usa para estimar la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general. Su uso se fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificacin empleados corrientemente, existe una relacin lineal entre el valor del ABC y la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general. Mxima concentracin plasmtica observada: Este parmetro es un indicador tanto de la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general como de la velocidad de ingreso. En el primer caso, se debe a la relacin lineal existente entre cantidad de frmaco ingresado y la concentracin plasmtica obtenida.

3
En el segundo caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo principio activo y ambas presenan idntica cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general, el valor de Cmax ser mayor en el frmaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de Cmax ser menor en el caso que el ingreso se realiza en forma lenta. Tiempo al que se observa la mxima concentracin plasmtica: este parmetro es un indicador relativo de la velocidad de ingreso del frmaco la circulacin general. Se lo considera de valor relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe estimar mediante procedimientos mucho ms complejos y que estn fuera del alcance y el objetivo del presente texto. El fundamento del uso de este parmetro se basa en que si el ingreso del frmaco se produce a gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el contrario, cuando la velocidad de ingreso del frmaco es lenta, el Tmax ocurre tardamente. Estimacin de los parmetros: mtodo no compartimental Los valores de ABC, Cmax y Tmax se estiman mediante un anlisis farmacocintico que se conoce como no compartimental, aunque el trmino correcto es el de anlisis modelo independiente. A diferencia del anlisis compartimental en el que se calculan los parmetros farmacocinticos usando ecuaciones diferenciales y empleando un software que realice regresin no lineal ponderada, el anlisis modelo independiente, estima los parmetros farmacocinticos directamente a partir de los datos de concentracin plasmtica, usando operaciones algebraicas elementales. En el caso del ABC, esta se estima mediante el mtodo trapezoidal, mientras que tanto Cmax y Tmax corresponden a los valores experimentales observados. Tipos de biodisponibilidad Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayora durante la fase de desarrollo farmacutico, a los fines de obtener una forma farmacutica que garantice una cantidad de frmaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulacin general de tal magnitud que aseguren el efecto teraputico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR). Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparacin de los valores del ABC obtenidas tras las administraciones intravascular y extravascular de un mismo frmaco a la misma dosis equimolar. Se asume que tras la administracin intravascular, la totalidad de la dosis ingresa a la circulacin general, de manera que el ABC obtenida corresponde al mximo valor que se puede obtener para este parmetro con la administracin de una dosis determinada. Por el contrario, tras una administracin extravascular, siempre existe el riesgo de que una fraccin de la dosis administrada no sea biodisponible, por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la administracin intravascular. El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible (F) absoluta es el siguiente: F = (ABCev /ABCiv) x 100 En donde ABCev es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular y ABCiv es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin intravascular. El valor as obtenido es el porcentaje de la dosis administrada que ingres a la circulacin general tras su administracin por va extravascular. Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparacin entre los valores de las ABC, Camx y Tmax obtenidas de un mismo frmaco que fuera administrado por va extravascular a una misma dosis equimolar.

4
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el comportamiento farmacocintico (ABC, Cmax y Tmax) de una formulacin o una va de administracin determinada, de manera que los resultados se expresarn en porcentaje de fraccin biodisponible respecto de estos valores. Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un frmaco como tambin para cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercializacin del mismo, pudiendo citar los siguientes ejemplos: Seleccin de una va de administracin: una misma formulacin se administra a idntica dosis por diferentes vas extravasculares parenterales (intramuscular, subcutnea). En otra situacin se puede comparar una administracin oral con un administracin intramuscular o subcutnea.

Figura 2. Perfiles plasmticos obtenidos tras la administracin de un principio activo a idntica dosis equimolar por va oral, intramuscular y subcutnea. La absorcin en los tres casos fue completa difiriendo solamente en la velocidad de absorcin, lo que dio lugar a perfiles de concentracin plasmtica diferentes.

100 80 ug/ml 60 40 20 0 0 50

Administracin oral Administracin intramuscular Administracin subcutnea

100 150 Tiempo (horas)

200

Seleccin de un sitio de administracin: una misma formulacin se administra por una va extravascular parenteral determinada en diferentes sitios (por ejemplo va intramuscular en tabla del cuello o msculos gastrocnemios). Seleccin de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes formulaciones conteniendo el mismo principio activo son administradas a la misma dosis equimolar empleando la misma va y/o sitio de administracin. En todos los casos, se selecciona la va de administracin que presentan la mayor fraccin biodisponible y una velocidad de ingreso adecuada que garanticen el efecto teraputico deseado.

5
Figura 3. Se representan tres perfiles de concentracin plasmtica obtenidos tras la administracin de tres formas farmacuticas diferentes de un frmaco a idntica dosis equimolar y empleando utilizando la misma va de administracin. En todos los casos la absorcin del principio activo fue completa difiriendo solamente en la velocidad de absorcin. Solo la formulacin B logr que las concentraciones del principio activo flucten dentro de la ventana teraputica.
Formulacin A Formulacin B Formulacin C

100 80 ug/ml 60 40 20 0 0 50

100 150 Tiempo (horas)

200

El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible (F) relativa es el siguiente: F = (ABCT /ABCR) x 100 En donde ABCT es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular en el grupo que se desea estudiar o test y ABCR es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin intravascular en el grupo se considera de referencia. Diseo experimental Como mencionramos al principio, el objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de establecer diferencias entre las magnitudes de la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin sistmica y sus velocidades de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo frmaco o dos vas o sitios de administracin distintos. Aqu no importa cual es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes, simplemente se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y se los compara con test estadsticos convencionales. Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estadsticos, se evala el peso de estas diferencias respecto de aspectos clnicos y comerciales. Los estudios de biodisponibilidad, son ensayos clnicos controlados, en los cuales participa un nmero determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se emplear el frmaco como agente teraputico. El diseo experimental consiste en su forma ms simple a dos grupos de animales (A y B) que fueron seleccionados y asignados a los mismos en forma aleatoria. Cada grupo conformado por un idntico nmero de individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y sanitario, y a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por ejemplo: al grupo A se les administra el producto test (T) por la va subcutnea y al grupo B se les administra el producto referencia (R) por la misma va empleando la misma dosis equimolar.

6
El ensayo consiste en tomar muestras se sangre a intervalos de tiempo predeterminados, cuantificar los niveles plasmticos del frmaco y luego estimar los parmetros farmacocinticos de ABC, Cmax y Tmax. Conclusin Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad absoluta, en los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una administracin intravascular, nunca sabremos cual es la fraccin biodisponible real de la dosis administrada. En este caso, solo podemos afirmar que la fraccin biodisponible obtenida con tal o cual formulacin o tal o cual va de administracin constituye tal o cual porcentaje del valor de referencia considerado. Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patolgicos pueden modificar el patrn farmacocintico de un frmaco, sea por disminuir la fraccin absorbida como en el caso de afecciones gastroentricas o de aumentar sus niveles plasmticos y su permanencia en el organismo como en el caso de una insuficiencia heptica o renal. En consideracin de estos casos, tambin se realizan estudios de estimacin de la biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los fines de poder ajustar el esquema posolgico para lograr niveles plasmticos aceptables y eficaces. BIOEQUIVALENCIA Introduccin Antes de tratar el tema y proponer una definicin de bioequivalencia, es necesario tener en claro algunos conceptos que permitirn una mejor comprensin del tema a desarrollar.

Frmaco innovador: se entiende por frmaco innovador u original, al que se obtuvo como resultado un proceso de investigacin que incluy sntesis qumica, desarrollo galnico, estudios preclnicos y clnicos. Como consecuencia, el laboratorio que lo desarroll obtuvo una patente que le garantiz la exclusividad de su fabricacin y comercializacin por espacio de un perodo de tiempo cuya duracin vara de acuerdo a la legislacin de cada pas. Esto es as para garantizar al fabricante recuperar la inversin realizada, ya que el desarrollo de un medicamento lleva por lo menos 10 aos de trabajo e investigacin y varios millones de dlares de inversin. Frmaco genrico: cuando caduca la patente del frmaco innovador, este pasa a ser de dominio pblico y puede ser fabricado por cualquier laboratorio. Este frmaco se denomina genrico y se trata de un producto que tiene el mismo principio activo en cantidades idnticas al preparado innovador. Su desarrollo es simplificado y comprende solamente la etapa clnica. Alternativa farmacutica: dos medicamentos se consideran alternativas farmacuticas si contienen el mismo principio activo pero no necesariamente la misma cantidad o la misma forma farmacutica o ambas, o la misma sal o ster o ambos. Equivalente farmacutico: dos medicamentos son equivalentes farmacuticos cuando contienen el o los mismos principios activos, en similar forma farmacutica, para la misma va de administracin y cumplen con los mismos requisitos de identidad, pureza, uniformidad de contenido y velocidad de disolucin. No obstante la equivalencia farmacutica no implica igual biodisponibilidad y eficacia. Producto de referencia: es aquel para el cual la eficacia y la seguridad han sido establecidas. Cuando el producto innovador no se encuentra disponible, el lder del mercado puede ser

7
utilizado como producto de referencia o el que determine la autoridad sanitaria para cada caso. Definicin de bioequivalencia Segn la OMS, dos especialidades farmacuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas sus biodisponibilidades despus de la administracin en la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. Objetivos de los estudios de bioequivalencia Ya vimos como los frmacos existentes en el mercado si se considera su denominacin o marca pueden diferenciarse en dos grandes categoras: los frmacos innovadores y los genricos. Los medicamentos genricos son por lo tanto especialidades farmacuticas compuestas por principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que mantienen inters sanitario e industrial. Estos son comercializados por otros laboratorios distintos de los que los desarrollaron y son comercializados a un precio menor, siempre que su fabricacin cumpla con determinadas normativas que garanticen una eficacia y seguridad equivalente a la del producto innovador. Los procedimientos referentes al diseo experimental, metodologa analtica y anlisis estadstico para demostrar bioequivalencia entre un frmaco innovador y un genrico han sido normatizados por las agencias de la Unin Europea (EMEA; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) y los Estados Unidos (FDA; Federal Drug Administration), de tal manera que si se siguen las pautas establecidas por estos organimos, los resultados se pueden reproducir en cualquier parte del mundo. Estas pautas han sido tomadas como referencia por muchas naciones para reglamentar los estudios de bioequivalencia dentro de las normativas referidas a las buenas prcticas clnicas. En nuestro pas el organismo que dicta las normativas acerca de los estudios de bioequivalencia de medicamentos de uso humano es la ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica) que en la disposicin 3185/99 aprob el Cronograma para exigencias de estudios de bioequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo. En el caso de medicamentos de uso veterinario el organismo que fija la reglamentacin de los estudios de bioequivalencia es el SENASA. Todas las reglamentaciones acerca de los estudios de bioequivalencia se fundamentan en el mismo principio: si se administra un frmaco genrico o test (T) y un innovador o de refrencia (R) a dos grupos de individuos a la misma dosis equimolar y se demuestra que el principio activo en el medicamento genrico (T) da origen al mismo perfil de concentraciones plasmticas que el medicamento innovador (R), entonces estos pueden ser considerados intercambiables y la evidencia de eficacia clnica y seguridad del frmaco innovador se puede aplicar al frmaco genrico con un riesgo mnimo para el paciente. La razn de ser de los estudios de bioequivalencia con medicamentos genricos es demostrar la recetabilidad y la intercambiabilidad entre frmacos innovadores y genricos. Recetabilidad: en este caso el clnico puede garantizar el xito teraputico optando por prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genrico.

Intercambiabilidad: en este caso el clnico puede en mitad de un tratamiento reemplazar el producto innovador por el genrico sin que ello represente un riesgo para el fallo de la teraputica. Fundamentos farmacocinticos/farmacodinmicos (bioequivalencia in vivo) Lo lgico en un estudio de bioequivalencia sera demostrar que los perfiles de concentracin del frmaco en la biofase tanto para la formulacin genrica o test (T) como la innovadora o de referencia (R) son idnticos. Pero eso es desde un punto de vista prctico es muy difcil de llevar a

8
cabo. No obstante, para la mayora de los medicamentos, la cantidad de frmaco presente en plasma es un buen indicador de la concentracin del mismo en la biofase y por lo tanto de la magnitud de su efecto. Al mismo tiempo, su permanencia en plasma se correlaciona bastante bien con la duracin de su accin, por ello, la forma ms habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones es comparar los perfiles de concentracin plasmtica de ambos productos para asumir que, si estos son iguales, sus efectos teraputicos y txicos tambin sern iguales. Figura 5. El objetivo de un estudio de bioequivalencia es demostrar que el perfil de concentracin plasmtica de un frmaco obtenido tras la administracin de una formulacin Test (T) no difiere significativamente del obtenido con una formulacin Referencia (R), en lo que respecta a cantidad de principio activo ingresado a la circulacin sistmica y velocidad a la cual este proceso se produce, cuando en los dos casos el frmaco se ha administrado a idntica dosis equimolar.

100 80 ug/ml

Formulacin (T)

100 80

Formulacin (R)

40 20 0 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200

ug/ml

60

60 40 20 0 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200

Mtodos para demostrar Bioequivalencia in vitro (disolucin) Los estudios de disolucin de tabletas, cpsulas y comprimidos se realizan in vitro mediante procedimientos estandarizados. La forma farmacutica se coloca en un disolvente cuyo pH, osmolaridad, temperatura y agitacin son similares al medio en el cual deber disolverse como por ejemplo el medio estomacal o intestinal. A lo largo del tiempo se cuantifica la concentracin del principio activo disuelto en el medio y se construyen las curvas de disolucin como las que se presentan en la siguiente figura.

Figura 4. Dos ejemplos de ensayos de bioequivalencia in vitro mediante ensayos de disolucin de formas farmacuticas slidas. En A, la formulacin Test (T) muestra una disolucin incompleta respecto de la formulacin Referencia (R), por lo tanto no son bioequivalentes. En B, las diferencias

9
entre los perfiles de disolucin de las formulaciones T y R son mnimas y se hallan comprendidas dentro de lmites estrechos preestablecidos, por lo se consideran bioequivalentes.

700 600 500 ug/ml

Formulacin R Formulacin T

Formulacin R
700 600 500 ug/ml 400 300 200 100 0

Formulacin T

400 300 200 100 0 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200

50

100 150 Tiempo (horas)

200

Muestras biolgicas alternativas Para frmacos que son eliminados sin biotransformar por va renal, la cantidad absorbida puede cuantificarse midiendo las cantidades acumulativas en orina durante un perodo que garantice la total eliminacin del frmaco. Tambin puede realizarse la cuantificacin de la molcula original y los metabolitos cuando el principio activo ha sido radiomarcado. Esta tipo de muestra biolgica cuenta con la desventaja de no ser til para estimar la velocidad de absorcin. Parmetros farmacocinticos fundamentales Si tuviramos que resumir el objetivo de un estudio de bioequivalencia diramos que debemos demostrar que los perfiles de concentracin plasmticas son superponibles entre si con un mnimo de diferencias. Esto se realiza comparando parmetros farmacocinticos que sean indicadores de la cantidad de medicamento absorbido y de la velocidad de absorcin. Las agencias reguladoras de medicamentos mas importantes como la FDA y EMEA sugieren que los parmetros farmacocinticos fundamentales para demostrar bioequivalencia farmacolgica son el ABC, Cmax y Tmax. El valor del ABC es un indicador de la cantidad de medicamento absorbido porque su valor es proporcional a la cantidad de principio activo que ingres al organismo. La velocidad del proceso de absorcin se estima por dos parmetros. El ms fidedigno el Tmax, existiendo una relacin inversa entre su valor y la velocidad del proceso de absorcin, mientras que la Cmax es un parmetro hbrido que es indicador tanto de la velocidad como de la cantidad absorbida. Otros parmetros complementarios Otros parmetros farmacocinticos que se sugieren reportar pero que no son indispensables para determinar bioequivalencia son la constante de eliminacin aparente estimada durante la fase terminal (), el tiempo de semivida de eliminacin (t1/2el) y el tiempo medio de residencia (TMR). Mrgenes de intercambiabilidad de medicamentos genricos El hecho que dos formulaciones contengan el mismo principio activo y se hallen en concentraciones idnticas, no asegura la misma eficacia y seguridad de los mismos, por lo tanto no est garantizada la intercambiabilidad de estos.

10
La explicacin de este fenmeno, radica en que respecto del principio activo, este puede diferir en su grado de pureza y en su estructura qumica (caso de los ismeros). Respecto de los excipientes, estos pueden diferir tanto en el tipo, pureza y cantidad. Asimismo ciertos excipientes pueden provocar efectos colaterales o txicos en el paciente. Por ltimo, la calidad de los procedimientos farmacotcnicos pueden afectar la liberacin del principio activo desde la matriz inerte del frmaco, dando lugar a tanto a una rpida o una lenta e incompleta liberacin. Este hecho que podra, segn el agente teraputico considerado, afectar tanto la seguridad del paciente como el xito de la teraputica. No obstante, tal como ya fuera explicado en el captulo de farmacocintica, se asume que existe una estrecha relacin entre el comportamiento farmacocintico y la eficacia teraputica de un frmaco. Por lo tanto, se acepta que si dos preparados presentan una biodisponibilidad muy similar (cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general y velocidad de ingreso a la misma), se supone que sus efectos teraputicos sern similares. Debemos considerar que el comportamiento farmacocintico de dos formulaciones nunca ser idntico, por lo tanto la similitud entre los mismos se demuestra concediendo cierto margen de variabilidad entre estos. El grado de variabilidad aceptada depende del tipo de frmaco que se considere, as en general, se acepta que los valores de ABC entre las formulaciones genricas e innovadoras pueden deferir hasta en un 20%, mientras que para los parmetros estimadores de la velocidad de ingreso a la circulacin general (Cmax y Tmax), este margen puede extenderse a 30% segn criterio de la agencia reguladora correspondiente. De todas maneras, este criterio de intercambiabilidad no puede extenderse a frmacos que presentan estrecho mrgen teraputico o los considerados frmacos de alto riesgo tales como antiepilpticos, amitriptilina y digitlicos, en cuyo caso no se aconseja la intercambiabilidad de sus preparados farmacuticos. Demostracin estadstica de la bioequivalencia Una vez que se han estimado los parmetros farmacocinticos fundamentales para demostrar bioquivalencia (ABC, Cmax y Tmax), debe demostrarse que los valores estimados para la formulacin genrica o test (T) y la formulacin innovadora o referencia (R) son estadsticamente similares y por lo tanto bioequivalentes. En el caso del ABC, se considera que el intervalo de confianza al 90% de la diferencia de promedios de las formulaciones test y referencia (IC90% T-R) deben estar comprendidos entre el 80 y el 120 % del valor del promedio de la formulacin de referencia ( 20% R). En el caso de Cmax y Tmax, y dependiendo del criterio de la agencia reguladora, el IC90% T-R puede estar comprendido entre el 70 y el 130% de la formulacin de referencia ( 30% R). Planteo de hiptesis para los estudios de bioequivalencia Desde un punto de vista regulatorio, al demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones, la prioridad es la seguridad del paciente. Por lo tanto, el procedimiento estadstico parte de un supuesto bsico diametralmente opuesto al empleado en los procedimientos convencionales. Los procedimientos estadsticos empleados corrientemente son de tipo conservador, es decir, que parten del supuesto bsico o hipteis nula (H0) de que los grupos a comparar pertenecen a la misma poblacin, es decir que no son diferentes. Por lo tanto, el procedimiento estadstico busca hallar la evidencia experimental suficiente para rechazar esta hiptesis nula y as poder aceptar la hiptesis alternativa (H1) de que los grupos son distintos.

11
En contraposisin a esto y en vista de preservar la seguridad del paciente, los procedimientos estadsticos para demostrar bioequivalencia parten del supuesto bsico o H0 de que las formulaciones T y R son diferentes. Por lo tanto el procedimiento estadstico consiste en hallar evidencia experimental suficiente para demostrar que las formulaciones T y R son similares (H1) en tal grado que el riesgo para el paciente sea menor al 5%. El planteo de las hiptesis en un estudio de bioequivalencia en el siguiente: Bioinequivalente H0: T R 1, y/o T R 2 Bioequivalente H1: 1 < T R > 2 Donde H0 y H1 son las hiptesis nula y alternativa para demostrar bioequivalencia y 1 - 2, son los lmites inferior (- 20% R) y superior (+ 20% R) dentro de los cuales debe estar compredido el intervalo de confianza de la diferencia de promedios de la formulaciones test y referencia (IC90% TR). Para demostrar bioequivalencia en ABC y Cmax se emplean test estadsticos paramtricos. La EMEA propone el test de t bilateral o de Shuirmann, mientras que la FDA propone el empleo del test del intervalo de confianza al 90%. Ambos procedimientos dan resultados idnticos, de manera que se pueden utilizar indistintamente. En el caso de la demostracin de bioequivalencia de Tmax, las agencias en general son menos estrictas en exigirlo, a menos que el frmaco se libere rpidamente del excipiente o exista el riesgo de alcanzar un pico de concentracin plasmtica txico. No obstante debido a que el valor de esta variable est fuertemente sesgado por la frecuencia de muestreo plasmtico, se aconseja emplear procedimientos estadsticos no paramtricos como el test de Wilcoxon y la respectiva aplicacin de los intervalos de confianza correspondientes. Diseo experimental para demostrar bioequivalencia El estudio de bioequivalencia tpico es un ensayo llamado de diseo cruzado (Figura. 8) donde los individuos reciben ambos tratamientos (Formulacin T y R) de manera secuencial con un tiempo de espera o de lavado entre ambos perodos y el orden de asignacin de los tratamientos se realiza mediante aleatorizacin de las secuencias. Figura 6. Se presenta un esquema de diseo cruzado para estudios de bioequivalencia. En este tipo de diseo el mismo grupo de individuos recibe las dos formulaciones (T y R) separadas por un intervalo de tiempo denominado perodo.

Perodo 1 A Secuencia B T R 2 R T

Tipos de bioequivalencia Actualmente se pueden considerar tres tipos o modalidades de demostrar bioequivalencia, las cuales no son excluyentes entre si, sino mas bien complementarias, estas son las bioequivalencias promedio, poblacional e individual.

12

Bioequivalencia promedio El estudio de bioequivalencia al que nos hemos referido hasta ahora recibe el nombre de bioequivalencia promedio, ya que como su nombre lo indica se basa en la comparacin del valor promedio de los parmetros farmacocinticos considerando la varianza de los mismos. Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variacin como la intraindividual de cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interaccin sujeto-formulacin. Ello ha llevado a la FDA a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.

Bioequivalencia poblacional Se trata de aplicar mtodos estadsticos distintos a los estudios cruzados clsicos que permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones T y R por separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la poblacin no afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo Bioequivalencia individual Se trata de diseos experimentales en donde los individuos reciben el mismo tratamiento (T o R) mas de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las formulaciones T y R.

Estas aproximaciones pretenden resolver el problema de la intercambiabilidad entre las preparaciones farmacuticas evaluando de manera mas objetiva el cambio de especialidades farmacuticas en un mismo sujeto. Nuevas conceptos de bioequivalencia; exposicin al frmaco En los ltimos aos se ha observado que los parmetros farmacocinticos clsicos como ABC, Tmax y Cmax presentan serias limitaciones para demostrar bioequivalencia. En ciertas situaciones se llega a demostrar bioequivalencia con los parmetros antedichos sin que los perfiles de concentracin plasmtica lleguen a ser superponibles en un grado importante. Tambin existe dificultad cuando se pretende demostrar bioequivalencia en frmacos que presentan picos de concentracin mltiples o formulaciones cuya velocidad de disolucin da lugar a perfiles de concentracin plasmtica fluctuantes. Surge entonces el concepto de garantizar que el tiempo durante el cual el individuo est expuesto a la accin de la formulacin T sea el mismo que el tiempo al que estuvo expuesto con la formulacin R, de manera independiente de los valores de ABC, Cmax y Tmax. Las metodologas que han sido propuestas por varios investigadores consisten en procedimientos matemticos y estadsticos que permiten comparar los perfiles de concentracin plasmtica en forma directa y demostrar que estos coinciden o sea se superponen con un error mnimo aceptable Conclusin Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad relativa cuyo diseo experimental y evaluacin estadstica estn rigurosamente normatizados para garantizar la intercambiabilidad de las formulaciones innovadoras por los productos genricos con un mnimo riesgo para el paciente. Los procedimientos para llevar a cabo este tipo de estudios tienen como finalidad obtener un resultado que coincida con la condicin real (bioequivalente o no bioequivalente) de los medicamentos genricos respecto de los innovadores.

13
El error de asignar bioequivalencia a una formulacin que no es bioequivalente (riesgo del paciente) es menor al 5%, mientras que el riesgo de rechazar una formulacin por no bioequivalencia cuando en realidad si lo es (riesgo del laboratorio o el fabricante) es del 20%. En ambas situaciones se ha buscado proteger al individuo ya que cuando el resultado es la demostracin de la no bioequivalencia el consumidor sale beneficiado por la no utilizacin del producto farmacutico y en el caso de haberse demostrado bioequivalencia el riesgo del individuo el mnimo. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS Baggot, J.D. (2001) The Physiological Basis of Veterinary Clinical Pharmacology. Blackwell Science, Oxford. Martinez, N.M.; Langston, C.; Martin, T. and Conner, D. (2002) Challenges Associated with the Evaluation of Veterinary Product Bioequivalence: an AAVPT Perspective. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 25, 201-220. Rani, S. and Pargal, A. (2004) Bioequivalence: An Overview of Statistical Concepts. Indian Journal of Pharmacology. 37, 209-216. Rescigno, A. (2000) Area Under the Curve and Bioavailability. Pharmaceutical Research. 42. 539540. Rescigno, A. and Powers, J.D. (1998) AUC and Cmax are not Sufficient to Prove BioequivalencePharmaceutical Research. 37, 539-540. Toutain, P-L. & Bousquet-Mlou, A. (2004) Bioavailability and its Assessment. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 27, 455-466. Toutain, P-L. & Koritz, G.D. (1997) Veterinary Drug Bioequivalence Determination. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 20, 79-90.