Allgemeine Pharmakologie
Arzneimittel sind Stoffe, die bei Menschen und Tieren benutzen werden.
Der Wirkstoff wird zu einem Arzneimittel verarbeitet: Fertigarzneimittel
- Das Fertigarzneimittel wird unter dem Handelsnamen Tachipirina® vermarktet.
- Neue Arzneimittel unterliegen dem: Patentschutz originator
- Nach Ablauf des Patentschutzes kann jedes Unternehmen auch die folgenden Arzneimittel vermarkten:
Generikum
Placebo: eine Arzneimittel (Tablette, Kapsel), die keine pharmakologisch wirksamen Substanzen enthält
Compliance: Patientencompliance: Mitarbeit/Therapietreue eines Patienten, z.B. in Bezug auf
Medikamenteneinnahme
ATC-Code: Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifkationssystem
Phase der Arzneimittelentwicklung
- Exploratorische Phase: suche nach neue Wirkstoffkandidaten, Angriffspunkt (1-3 jähre)
- Präklinischen Entwicklung: suche sicheren Wirkstoff, Pharmakokinetik (1-5 Jahre)
Phase I:
- Erste Anwendung am menschen
- Insgesamt ca 50-100, am Anfang nur Männer
- Verträglichkeit
- Pharmakokinetik: ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion)
Phase II:
- Erste terapeutiche Versuch
- Insgesamt ca 100-300
- Dosis Wirkung kurve frase
- Pharmakokinetik in der Zielpopulation
Phase III:
- Nachwies der terapeutiche Wirksamkeit mit klinisch Endpunkt
Phase IV:
- Pharmakovigilanz
- Beurteilung von Nebenwirkung
- 100-10.000 patient
Dauer von die I-II-III Phase ist 2-10 jähre
Zulassung ist 1 jähre
Therapie außerhalb der zugelassenen Indikation: Off-Label-Use:
- Nicht a priori verboten
- Häufig in der Pädiatrie, Onkologie
SOP: Rezeptfreie Medikamente, keine Werbung möglich
OTC: over the counter
Fascia A: essentielle mediamente für chronische Krankheiten, bezahlt von SSN
Fascia C: Medikamente die vom Patienten bezahlt werden
Fascia H: Medikamente nur für Gebrauch im Spital bezahlt von SSN
Biologika: von biologischen Organismus stammen, hochmolekulare Wirkstoffe
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Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik beschreibt ADME: (wie lange in der Organismus bleibt)
- Aufnahme
- Verteilung
- Metabolismus
- Ausscheidung
Verschiedene arten der Applikation:
- Intravenöse Injektion
- Peroral/enteral, sublingual, bukkal, rekatl
- Inhalativ
- Transdermal
- Subkutane, intramuskuläre Injektion
- Instillation
- Intrathekal
Metabolismus Phase
Phase I: Funktionalisierungsphase
- Einführung funktionelle Gruppe
- Bei Pharmakon kann der Metabolito inaktiv oder aktiv sein
- Metabolit kann auch erst das wirksame Prinzip darstellen PRODRUG
Phase II: Konjugationsphase
- Sind meist pharmakologisch inaktiv
Ausscheidung in Niere
- Nichtgebunden freie teil der Pharmakon filtriert
- Niedermolek Rückresorption
- Abbau: ausgeschieden
Ausscheidung in Leber
- Ähnlich wie Niere
- Blockade-konkurrenz
Drei Möglichkeiten vorstellbar:
- Die renale Clearance entspricht der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
- Die renale Clearance ist kleiner als die GFR
- Die renale Clearance ist größer als die GFR
Kinetik 1 Ordnung:
- Eliminationskonstante, beschriebt Abfall konzentration
- Halbwertszeit, zeit in der die hälfte des Wirkstoffs ausgeschieden oder abgebaut wurde
Kinetik 0 Ordnung:
- Konzentrazionsabfall linear
- In manchen fällen weicht die Elimination von der Kinetik 1.Ordnung ab
- Werden Pharmaka großer menge zugeführt
Kumulation: Ansammlung der Wirkstoff
Bioverfügbarkeit: Pharmakon intravenös injiziert, menge in systemischer Kreislauf, absolute
Bioäquivalenz eines Generikum, relative
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Pharmakodynamik
- Untersucht wie erwünschte und unerwünschte Wirkungen zustande kommen
- Quantifiziert die Dosisabhängigkeit der Wirkungen
- Quantifiziert abstand zwischen erwünschte und unerwünschte Wirkungen
Potenz und Affinität
- Potenz: maß für die dosisbezogene Wirkstärke des Pharmakons
- Potentes Pharmakon muss hohe Affinität
Wirkungsmaximum und intrinsische Aktivität
- Agonist, aktiviert Rezeptor, intrinsische Aktivität 1
- Antagonist, blockieren, intrinsische Aktivität 0
- Bei partiellen Agonisten: intrinsische Aktivität maggiore 0 und minore 1
Therapeutische Breite: dosisabstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis
Angriffspunkt von Arzneimitteln
Bildung an proteine:
- Rezeptoren (agonisten oder Antagonisten)
- Ionenkanäle
- Transporter und Pumpen
- Enzyme
- Sezernierte Botenstoffe: Zytokine
Hemmung der Regelfall
Bildung an Nukleinsäuren
- Einige Pharmaka interagiert direkt mit der DNA
Physikalisch-chemische Effekte
- Manche Pharmaka wirken nur durch ihre Physikalisch-chemische Effekte
- Aktivkohle adsorbiert organische Moleküle
- Antazida neutralisieren Säure
- Colestyramin bindet Gallensäuren
- Osmotische Laxanzien, Diuretika binden Wasser
Toleranz
- Kreuztoleranz
- Tachyphylaxie
Sensitisierung: Effekte nehmen nach wiederholter Applikation zu
Suchtmittel: Belohnung
- Aktivierung belohnungssystem (dopaminerge System)
- Auf diesen Nervenzellen wird Dopamin freigesetzt
- Bei Abhängigkeit von psychotropen Substanzen
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Pharmakotherapie
Individuelle unterschiede Ursachen
- Lebensalter
- Geschlecht
- Grunderkrankungen
- Co-Medikation
- Umwelteinflüsse
- Genetische unterschiede
Medikamente in Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft, sensibles Fenster (besonders erste 8 Wochen). Stillzeit weniger problematisch
Nichtsteroidale Antiphlogistika
- Chemisch Gruppe
- Inhibieren Bildung von prostanoiden, durch Hemmung von Cyclooxygenasen
- Besitzen ähnliche erwünschte und unerwünschte Wirkungen
- Korrelation zwischen Fähigkeit Cyclooxygenasen zu hemmen und antiphlogistischen Effekt
Wirkung
- Antiphlogistische Wirkung, durch PGE2 und PGE1
- Analgetische Wirkung, PGE2
- Antipiretiche Wirkung, PGE2
Unerwünschte Wirkungen
- Gastrointestinaltrakt; ulzer und Erosionen der Schleimhaut des Magens und Darms. PGE2, PGI2 erhöhen
den Blut uss in der Schleimhaut, fördern Sekretion von Magenschleim
- Renale Wirkungen; PGE2, PGI2 wichtige rolle bei der Regulation der lokalen Nierendurchblutung und
Regulation der Elektrolyt-reabsorption
- Kardiovaskuläre Wirkungen; Myokardinfarkten, erhöhte kardiovaskuläre Mortalität
Wirkstoffe
- Acetylsalicylsäure
- Ibuprofen
- Piroxicam
- Phenylbutazol
- Diclofenac
- Ketoprofen
- Meloxicam
- Indometacin
- Naproxen
- Lornoxicam
- Celecoxib
- Etoricoxib
Acetylsalicylsäure:
- Wirkt in sehr hohe dosen antiphlogistische
- Thrombozytenfunktionshemmung
- Behandlung von Schmerzen und Fieber
- Für di analgetischen und antipyretischen Wirkungen dosen von 500-1000 mg
Diclofenac:
- Antiphlogistische, analgetische und antipiretiche Wirkung
- Diclofenac gute Wirkung auf COX-2
- Plasmahalbwertszeit beträgt 1-2 h
Ibuprofen:
- Unterschieden sich in ihren pharmakodynamischen Eigenschafen nicht wesentlich
- Niche selektive COX-Hemmer
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Selektive COX-2-Hemmer: Celecobix, Etoricoxib
- Durch COX-1-Hemmung weniger unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
- COX-2-Hemmer erhöhte Risiko für thromboemboligche Erkrankungen
- Therapie von Arthritis und aktiviert Arthrosen
- Postoperative für Schmerzen
Antibiotika
MHK: minimalen Hemmkonzentration
MIC: minimal inhibitory concentration
Bakteriostatisch: unterdrücken Keimwachtsum reversibel
Bakterizid:
- Töten Bakterien ab
- Konzentrationsabhängig: konzentration entschieden (Cmax/ MHK oder AUC/MHK)
- Zeitabhängig: zeit in der die konzentration über MHK liegt
Resistenzmechanismen
- Natürliche Resistenz
- Erworbene Resistenz
Natürliche Resistenz
- Angriffspunkt fehlt
- Antibiotikum kann nicht eindringen
- Bakterium verfügt über pumpen die das Antibiotikum hinauspumpen
Erworbene Resistenz
- Genetischer Austausch über verschiedenen Mechanismen
- Plasmidvermittelte Resistenz
- Phagenvermittelte Transduktion
- Punktmutationen
Angriffspunkt von Antibiotika: Oberfläche der Bakterienzelle
- B-Lactam → Mureinsynthese
- Glykopeptidantibiotika → Zellwandsynthese
- Indirekt wirken Fosfomycin und die Tuberkulostatika → Antimetaböliten
- Daptomycin → Permeabilität der bakteriellen Zellmembran
- Bakterielles ribosom
- Enzyme der Nukleinsäuresynthese
- Hemmer der Tetrahydrofolsäure Synthese
- Hemmer der Zellwandsynthese
- Zellmembran Disruptoren
- Hemmer der ribosomalen Proteinbiosynthese
- Hemmer der Tetrahydrofolsäure Synthese
- Hemmstoffe der DNA Funktion
- Mittel gegen Mycobakterien
β-Lactam-Antibiotika
- Penicilline
- Cephalosporine
- Monobactame
- Carbapeneme
β-Lactam-Antibiotika: Wirkmechanismus
- Hemmung der bakteriellen Mureinsynthese (Zellwandsynthese)
- Murein ist ein Peptidoglykan
- Die Hemmung der Transpeptidase ist irreversibel
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Penicilline
- Gehören zu den ältesten Antibiotika
- Benzylpencillin erstes therapeutisch genutzte Penicillin:
- ausgezeichnete Verträglichkeit
- Schmales Wirkspektrum, grampositiver Bereich
- Einsatz parenteral oral nicht möglich
- Kurze Wirkdauer
Nachteile
- Kurze Halbwertszeit
- Keine orale Einsatz
- Einige Staphylokokken
- Unwirksam gegen grabnegative Stäbchen
Cephalosporine
- Selber wirkmechanismus wie Penicilline
- 5 generationen
- Haben eine Enterokokkenlücke
1. Generation
- Bereits wirksam in grabpositiven und gramnegativen
- Das Keimspektrum umfasst Streptokokken und Staphylokokken
- Cefazolin (i.v), Cefalexin (oral), Cefaclor (orale)
2. Generation
- Spektrum im gramnegativen
- Infektion für HNO, Otitis, Sinusitis
- Nicht alle verträglich mit Alkohol
3. Generation
- Wirkung gegen Enterobacteriaceae
- Cefatoxim und Cefriaxon dringen gut ins ZNS
4. Generation
- stärkere β-Lactamase-Resistenz
- Gut wirksam pseudomonas und viele grabpositive und grabnegative keime
- Nur i.v
5. Generation
- Nur i.v
- Wirken bei verschiedenen resistenten Keimen
Unerwünschte Wirkungen β-Lactam
- Durchfälle
- Krampfanfälle
- Allergie
- Renal eliminert
- Abballa der Vitamin K
Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin)
Wirkmechanismus
- Hemmen bakterielle Zellwandsynthese
- Spektrum auf grampositive Bakterien
- Wirksam gegen wichtige Keime nei nosokomiale Infektionen
Unerwünschte Wirkungen
- Nephroxizität
- Ototoxizität
- Red-Man-Syndroms
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Klinischer Einsatz
- Reservemittel für nosokomiale Infektionen bei Beta-Lactam-Resistenz
- Allergie gegen Beta-Lactame
Aminoglykoside (Tobramycin, Gentamicin)
- Bakterielle ribosom Angriffspunkt vieler Antibiotika
Wirkungsmechanismus
- Binden direkt an ribosomale RNA
Unerwünschte Wirkungen
- Ototoxizität
- Nephrotoxizität
Tetracycline
Wirkmechanismus
- Hemmen die Anlagerung der tRNA-AS-Komplexe
- Wirken bakteriostatisch bereits Spektrum
- Grampositive und gramnegativen Resistenz
- Wirken gegen Borrelien, Chlamydien, Mykoplasmen, Plasmodien
Unerwünschte Wirkungen
- Lokal reizend
- Hemmung der physiologischen Darm ora Diarrhö bis hin zu enterokolitis
- Fototoxisch dringen gut in Haut ein (Rötung, Blasenbildung)
- Binden Calcium (Zahnschäden) bei Kinder
- Ablagerung in Knochen, Knochenschäden
- In hohen dosen hepatotoxisch
Interaktionen
- Nicht gemeinsam mit Calcium und Eisensalzen applizieren
- Wirkverstärkung von Vitamin K-Antagonisten, Hemmung von Bakterien im Darm di vitami K
synthetisieren
- Milchprodukte
Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Azitromycin)
Wirkmechanismus
- Unterdrücken des ribosoms
- Wirken bakteriostatisch auf gram positive
- Ersatz für penicilline
Unerwünschte Wirkungen
- Häufig Bauchschmerzen und Blähungen
- Bei intravenöser Injektion Verlängerung des QT-Intervalls, Risiko für Arrhythmien
- Erythromycininjektion reversibile Hörstörung
Sulfonamide
- Erste antibakterielle
- Folsäure → Dihydrofolsäure → Tetrahydrofolsäure
- Bakteriostatisch
- Grampositive und gramnegativen
- Kombination mit Trimethoprim
Unerwünschte
- Gastrointestinale
- Hautausschlägen
- Bei langer Therapie in hoher Dosierung Folsäuremangel
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Fluorchinolone
Wirkmechanismus
- Hemmung der Gyrase (topoisomerase), blockieren DNA-Replikation
- Bakterizid
- Konzentration wichtiger als die Dauer
- Wirksam gramnegativer und positiver
Unerwünschte Wirkungen
- Bauchschmerzen 15% und Übelkeit
- Neurotoxische Effekte sind häufig
- Epilepsie kontraindikation
- Tendopathie bis Sehnenrisse
- Periphere neuropathie
Tuberkulose
- Probleme mit Mycobakterien
- Mycobakterien erzeugen beim menschen
- Erreger Mycobacterium
Standartkombination: Isoniazid (INH), Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid
Lange Therapie ca. 6 Monate: inizia 2-3 Monate, Stab 4 Monate
Antivirale Pharmaka
- Wirken nur virustatisch
- Viren neutralisieren
- Infizierte Zelle eliminieren
Wirkmechanismus
Aciclovir und Valaciclovir
- Hemmung der Nukleinsäuresynthese
- Hohe Wirkspezifität, nur in infizierte Zelle aktiviert
- Dna wird nickt mehr repliziert
Penciclovir und Famciclovir
- Vergleichbar mit Aciclovir
- Penciclovir ist azyklisches
- Famciclovir orale
- Penciclovir wichtig für HSV und VZV
Brivudin
- Tymidinkinase phosphoryliert zum Triphosphat konvertiert
- Hemmt die virale DNA-Polymerase
- Studienlage nur gegen VZV
Ganciclovir und Valganciclovir
- Gut wirksam gegen CMV, HSV, VZV
- Gabe nur 1 täglich
Antivirale Pharmaka für Therapie von Influenza
Wirkmechanismus
- Verhindern Freisetzung von Influenza A und B Viren
- Spalten virale Sialinsäurre-Reste, neu synthetisiert Viruspartikel von Wirtszelle
Hepatitis C
Akute: spotan Heilung
Chronische: Therapie
Übertragung
- Blut und andare Körperflüssigkeiten
- Nadelstichverletzungen
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- Tatto-Piercing Studios
- Bluttransfusion, Organtransplantation
- Von schwangeren auf Kind
Therapie
- Direct acting antivirals (DAA), hemmt HCV, Nichtstruktur, RNA
- Vermeidung von Interferon und Ribavirin
- 8-12 Wochen
Ribavirin
Wirkmechanismus
- Mehrere Angriffspunkte
- Einbau in virale RNA
- Hemmt replikation vieler Viren
- Gegen Hepatitis C virus, in USA auch RSV
Unerwünschte Wirkungen
- Anämie
- Thrombozytopenie
- Hypothyreose
- Kopfschmerzen, Schwindel, somnolenz, Tremor, Übelkeit, durchfall
- Lymphknotenschwellungen
Interferon
Wirkmechanismus
- Sind Zytokine
- Steigert immunologische Überwachung
- Produktion von 25 Proteinen
- Aktivierung latenter RNA
- Ist subkutan
Unerwünschte Wirkungen
- Hemmen di Proliferation vieler Zelle
- Fieber, frösteln, Kopfschmerzen, Übelkeit
- Neutropenie, thrombopenie
- Depression und Angst bei längerer daure Therapie
- Tyreoiditis
DAA „direct-acting antiviral agents“
- Hemmstoffe der HCV-Protease: Aktivität der eiweißspaltenden Enzyme
- Nichtstrukturprotein-5A(NS5A)-Hemmer: replikation des Virus bei einem späten stadium
- Hemmung der viralen RNA-Polymerase (NS5B): allosteroische Hemmung polymerase
Therapie von HIV
- Integrasehemmer (INSTI=Integrase Strang TransferInhibitor)
- HIV protease hemmer (PI)
- Reverse-Transkriptase-(RT-)Hemmer:
- Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren (NRTI)
- Nichtnukleosidische/Nichtnukleotidische Inhibitoren (NNRTI)
- Kombinationstherapie aus 3-4 Substanzen als HAART wurde eingeführt
- Heute ist die Kombinationstherapie mit 3 Wirkstoffen selbstverständlich
- Kombination auch in der Post-Expositions-Prophlylaxe
- Seit kurzem zweifach Kombination Emtricitabin und Tenofovir für Prä Exposition Prophylaxe
Übertragungrisiko
- Analverkehr 1:100
- Vaginalverkehr 1:1000
- Nadelstich 1:300
- Maternofetalen
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Poestexpositionsprophylaxe
- 4 wöchige Kombination
- Terpine innerhalb der ersten 72 h begonnen
Präexpositionsprophylaxe
- Empfehlung Tenofovir und Emtricitabin
Antimykotika
Azol Antimykotika hemmen Ergosterolsynthese (Candida, Mycosen, Meningis, Pilzinfektion, Aspergillose)
im endoplasmatischen Retikulum
Amphotericin B
- I.v oder lokal
- Instabil, lichtempfindlich
- Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamente gemischt
- Lagert sich in die Lipidmembran und bildet Poren
- Affinität zu Cholesterin
- Wirkt Fungizid und gegen humanpathogenen Pilze
Flucytosine
Wirkmechanismus
- Empfindliche Pilze über Transporter aufgenommen, durch die Cytosindesaminase in 5-Fluoruracil
umgewandelt
- 5-FU stört als Antimetabolit den Stoffwechsel von DNA und RNA
- Wirkt Fungizid
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